生物医药产业作为保障国计民生的重要新兴支柱产业，更是“健康中国”战略的核心驱动力。尤其在恶性肿瘤治疗这一重大公共卫生挑战面前，靶向药物的开发与精准递送，其根本都高度依赖于肿瘤生物标志物的精准识别与应用。
近日，2025年度国家科学技术奖评选结果正式揭晓。华南理工大学作为第一完成单位，其生物医学科学与工程学院王均教授团队完成的“肿瘤微环境响应高分子设计及药物递送基础研究”项目，荣获2025年度国家自然科学奖二等奖。这也是广州国际校区学院首次斩获国家科学技术奖。
王均教授团队在实验室。
二十余载的潜心钻研，终获丰硕成果。该项目的研究成果已获得国内外数百个实验室的验证、借鉴与发展，有力推动了小分子药物及生物大分子药物的转化研究进程。
亮眼成绩的背后，离不开高校科技创新体系的持续赋能。近年来，华南理工大学始终坚持“四个面向”的战略引领，自觉肩负起支撑高水平科技自立自强的时代使命，强化有组织科研，持续聚焦重大基础前沿研究与关键核心技术攻关，加大重大原始创新成果的培育力度，着力推动前瞻性基础研究、引领性原创成果实现重大突破，产出了一大批具有广泛影响力的科技创新成果。
我们特别对王均教授进行了专访，以下为对话实录。
问：肿瘤标志物识别与药物递送领域，以往面临的主要挑战是什么？
王均：当前肿瘤靶向治疗范式，无论是靶向药物还是靶向递送系统，均高度依赖生物标志物的表达。肿瘤生物标志物存在两大核心痛点：其一，其在不同个体、不同肿瘤类型中的表达水平差异巨大，导致多数靶向药物仅对部分患者有效，缺乏普适性。众所周知，许多癌症患者治疗前需进行基因测序，只有满足特定基因或蛋白表达条件的患者，才适用相应药物。更大的困境在于，现有肿瘤生物标志物种类极为有限，大量患者因无可用的生物标志物而面临无药可医的艰难处境。药物递送领域面临的挑战包括：缺乏足够的肿瘤靶向性，药物在体内广泛分布引发副作用；体内生理环境复杂，药物经静脉注射后，真正抵达肿瘤部位的效率极低，严重制约了治疗效果。因此，开发不依赖生物标志物、具有更广泛适用性的肿瘤靶向药物递送体系，已成为迫在眉睫的课题。
问：请介绍一下这项技术的核心原理与研发历程？
王均：本项目所提出的肿瘤微环境响应高分子设计，核心在于利用肿瘤与正常组织迥异的代谢特性。肿瘤为维持自身快速增殖的能量供给，会进行有氧糖酵解代谢，产生大量乳酸并在肿瘤组织富集，导致肿瘤组织呈现弱酸性环境（pH6.5-7.0），而正常组织pH为7.4，此即著名的Warburg效应。理论上，肿瘤弱酸性微环境覆盖了所有实体瘤。临床研究亦证实，在乳腺癌、结直肠癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、肺癌等多种肿瘤中，均发现肿瘤组织呈微酸性。然而，这一重要的生物学发现长期未被有效利用，尤其是在肿瘤治疗层面。我们团队在20年前即关注到这一现象，并萌生了将这一生物学特性应用于肿瘤靶向药物递送的基础构想。但关键在于，究竟何种化学结构能对如此微弱的酸性环境产生响应？这成为我们必须攻克的核心难题。尽管化学领域存在大量酸敏感化学结构，但它们通常需在强酸性条件（如pH5甚至更低）下才能触发反应。在探索过程中，我们尝试了众多化学结构，均未达预期目标，科研进展一度陷入停滞。经过两年多的持续探索，我们终于发现2,3-二取代的马来酰胺可在肿瘤弱酸性条件下发生快速断键反应，我们将其命名为TACMA化学。此后十余年，团队基于此开发了系列肿瘤微酸性pH响应高分子递送载体。基于TACMA的高分子载体可在肿瘤组织特异性实现多种性能变化，提高药物在肿瘤部位的靶向富集，增强肿瘤细胞对药物的摄取，实现精准的肿瘤靶向药物递送，并有效克服药物体内递送过程中的多重屏障，包括循环、富集、渗透、摄取、释放等，从而显著提升肿瘤治疗效果。我们开发的pH超敏激活“溶瘤”高分子，能超敏响应肿瘤微酸性条件，类似于二极管晶体，实现“溶瘤”活性的快速“开”“关”切换，仅在肿瘤组织发挥“溶瘤”作用，杀伤肿瘤细胞，而对正常组织无损伤。值得关注的是，此类材料自身即具备选择性杀伤肿瘤细胞的功能，无需额外添加药物，由此开创了一种不需药物的肿瘤靶向治疗新范式。
问：这项科研成果具有哪些重要意义？
王均：该项目发现了极具应用潜力的TACMA化学工具，并在此基础上，创新性地构建了不依赖生物标志物的靶向药物递送策略，实现了pH超敏溶瘤高分子选择性杀瘤的新范式。该成果为肿瘤靶向治疗提供了全新策略。TACMA化学工具受到国内外研究人员的广泛关注，相关论文引用次数已超过5000次，被数十个国家/地区的研究人员引用、验证与借鉴，引领了相关领域的研究方向，并获得了国内外同行的高度评价。
问：这项成果目前的应用进展如何？
王均：该成果在化学、材料学、药学等多个领域均具有广泛用途，可用于递送载体构建、小分子药物前药合成、可降解聚合物合成与回收等。我们团队正基于此成果大力推进生物大分子药物的开发与转化研究。国外方面，包括药物递送领域奠基人之一、美国工程院外籍院士、日本著名科学家Kazunori Kataoka教授等，也已将其应用于细胞因子的肿瘤靶向激活，以增强肿瘤富集与疗效，并有效克服系统注射带来的全身性毒副作用。
