人脑由约860亿个神经元构成，这些神经细胞的形态各异、连接方式极为复杂，共同搭建起支撑感知、记忆、思维与行为的神经网络。然而，一个核心问题长期困扰着全球脑科学研究者：神经元的功能特性、结构形态与分子特征三者之间，究竟如何相互关联、彼此塑造？

北京时间18日深夜，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的一项重磅研究。王凯研究员与徐圣进研究员领衔的团队，首次实现了对单个神经元进行"功能、结构、分子"三个维度的同步整合解析，成功构建出全球首个单神经元三模态分析平台。这一创新工具，有望从根本上革新我们对神经元功能形成机制的认知。

东方IC 图

神经元三模态联合解析为何困难

长期以来，科学家主要从三个独立维度"解剖"神经元：功能研究揭示神经元处理何种信息，结构研究描绘其如何与其他细胞连接形成神经环路，分子研究则阐明其所属的细胞类型及基因表达特征。

然而，这些数据如同散落各处的拼图碎片，彼此之间缺乏有效关联。打个比方：如果神经元是一个人，过去我们或许只了解他的职业、住址或兴趣爱好中的某一项，却无法确认这些信息是否属于同一个人。正如美国脑计划主任倪约翰（John Ngai）在近期一篇评论文章中所指出的，单模态数据之间的割裂，已成为深入理解大脑运作机制的最大障碍之一。

那么，能否在同一个神经元上同时获取其功能、结构与分子信息？这无疑是当前研究的前沿方向，但知易行难。多模态联合解析面临着多重技术挑战。

"首先，不同模态的测量技术之间存在兼容性冲突；其次，全脑结构重建与分子特征解析分属截然不同的技术体系，单个实验室难以同时驾驭；再者，历经三个模态、数十道工序、耗时两个多月后，最终成功率往往大幅下降。"王凯研究员将这些技术壁垒比作三座大山，横亘在人类深入理解大脑的道路上。

破解技术瓶颈，在完整鼠脑中实现高精度追踪

为攻克这一看似"不可能的任务"，研究团队历时近九年攻关，最终开发出三大核心关键技术。

首先是构建一套兼容的多模态解析流程。团队首创"二次病毒注射技术"，解决了功能成像与结构成像在标记上的冲突，并研发了"柔性窗口技术"，使小鼠在完成功能性记录后仍能进行第二次标记。同时，借助完整鼠脑透明化成像技术，有效规避了传统切片法对后续分子检测的致命干扰，确保细胞三维空间信息的完整保留。

其次，为实现对整个完整鼠脑（不切割）的高分辨率成像，团队自主研发了"并行化双光子成像技术"。这项技术如同一次性派出八名"侦察兵"，同步扫描不同深度的脑组织。由此，单个鼠脑的成像时间从原先需要整月缩短至约100小时。更关键的是，该技术还能容忍样本深处难以完全透明化的缺陷，稳定、高速地解析出单个神经元跨越全脑的精细投射路径。

最后，在分子解析层面，团队开发了名为"2cEASI-FISH"的厚组织三维空间转录组技术。通过组织膨胀、信号链式放大与双色编码等系列创新方法，实现了对单个RNA分子在三维空间中的精准定位成像。

依托这一强大的技术平台，团队已在小鼠初级视皮层中成功获取了141个神经元的"三模态"完整数据集。

为脑疾病精准调控提供新抓手

借助这一平台，研究团队还发现了一系列饶有趣味的现象。研究表明，神经元的功能并非单纯由基因表达或形态结构单独决定，而是由分子特征、细胞形态与神经环路连接共同塑造。当结构与分子信息相结合后，对神经元功能的预测能力显著提升。

另一个有趣发现是，RNA在细胞内部的位置分布本身就是一种全新的生物学信息。同一个基因，即便表达量完全相同，只要分布在不同亚细胞区域，其对应的结构与功能就可能截然不同。

此外，团队还发现了一类同时表达兴奋性与抑制性神经元标志物的特殊细胞，并揭示了其与特定视觉刺激响应之间的关联。这为理解神经元分类及信息处理机制提供了全新线索。

王凯研究员强调，这项成果的意义远不止于基础科学发现。它为未来更精准的脑调控绘制了一张"导航图"。许多脑调控与疾病治疗策略，都需要精准靶向特定功能的神经元群体。而三模态整合技术，有望让科学家通过分子与结构特征，精准锁定具有特定功能的神经元群体，从而实现更精准的神经调控。