6月18日23时，国际顶尖学术期刊《细胞》在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员王凯、徐圣进联合团队的一项重大科研成果。他们自主研发出基于成像的多模态解析平台IMC，首次实现了对同一神经元在体钙活动、全脑投射形态与3D原位基因表达谱的高精度整合解析。这一突破标志着神经元研究从“一维认知”跨入“三维画像”的多模态新时代。
基于光学成像，全球首次实现单神经元“功能-结构-分子”三模态解析（左侧为单个神经元细胞，右侧从上至下依次展示该神经元的在体钙活动、全脑形态结构、3D原位基因表达谱示意图）
就在上个月，美国脑计划主任约翰·奈在《神经元》期刊发表题为“发明未来：神经科学研究路线图”的评论，指出“未来的神经科学，亟需建立能够整合分子、细胞、环路和行为数据的多模态脑知识库”。而今，中国科学家凭借扎实的技术突破，将这一愿景转化为可操作的实验体系。
从底层打通脑研究“信息孤岛”
大脑由数百亿神经元组成，每个神经元都是精密的信息处理单元。要真正理解一个神经元，必须掌握三个要素：它在“做什么”（功能）、“长什么样以及如何连接”（结构）、它“由什么构成”（分子）。
然而，长期以来，获取这三类信息的实验体系彼此独立，研究数据相互割裂，形成了一座座脑知识的“信息孤岛”。近年来，国际上虽已出现融合两类信息的双模态整合技术，但“三模态”始终是难以跨越的鸿沟。
“从双模态到三模态，并不是简单地多加一步。”徐圣进说，“三模态整合需要同时协调三对复杂的模态间兼容性，可谓牵一发而动全身，流程复杂度与技术难度指数级攀升，仅此一点就足以让很多实验室望而却步”。
IMC平台的突破，从底层彻底打通了这三条技术链路。研究团队首先在清醒小鼠中进行在体双光子钙成像，记录神经元对视觉刺激的响应；随后通过二次病毒注射标记、脑透明化处理以及自主开发的多平面并行化双光子显微镜，在完整鼠脑中重构同一批神经元的全脑“画像”；最后利用独家研发的技术，在厚脑片中完成这些神经元的基因表达与RNA亚细胞定位检测。
IMC平台的实验流程示意图
整个过程涉及数十道工序，历时两个多月，任何一个环节出错都可能导致前功尽弃——每一步的成功概率叠加起来几乎趋近于零。然而，团队最终克服所有障碍，在全球首次获得141个神经元的完整三模态数据集——每个神经元均同时拥有功能响应记录、全脑三维形态以及30个基因的表达图谱。
9年攻关实现中国脑计划前瞻“落子”
这项研究从启动到正式发表，历时整整9年。
2017年前后，恰逢中国“脑科学与类脑研究”重大项目布局启动，王凯团队便承担了多模态整合这一攻关方向。
最初的探索充满艰辛，第一批学生直至毕业，文章仍处于起步阶段。转折出现在2024年，徐圣进回国加入脑智卓越中心。他曾在博士后期间深耕“功能—分子”双模态整合技术，而王凯则擅长神经光学成像，长期专注于全脑结构解析。两个实验室一拍即合，决定将各自技术深度融合，向三模态发起总攻。
“两个团队合并后也做了5年多，一路坎坷很多，往往刚从一个小坑爬出，又掉进下一个。”王凯回忆，光是“功能记录”与“结构解析”之间的兼容问题，团队就耗费了数年时间——功能成像需要让大脑更透明，却容易导致荧光标记“掉色”；而结构成像则需要更亮的荧光标记。最终，团队发明了二次病毒注射技术，并开发出柔性光学窗口，使注射电极能够穿透窗口进行二次标记，成功解决了这个冲突。
全脑成像环节同样挑战重重。传统技术需要将鼠脑切成薄片，但切片后细胞的空间信息丢失，后续无法追踪同一神经元。团队坚持在不切割的完整鼠脑中成像，自主开发多平面并行化双光子显微镜，将成像时间压缩至100小时。分子检测环节，团队又攻克了厚组织3D空间转录组技术，在200微米厚的脑片中实现单个RNA分子的超分辨定位。
“坚持9年，离不开长期稳定的研究支持。”王凯表示，他们先后获得上海市级重大专项“全脑神经联接图谱与克隆猴模型计划”、科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目等资助，这才得以完成这项在世界上极具前瞻性的高难度研究。
推动大脑数据走向多维融合时代
依托IMC平台获得的三模态数据集，研究团队取得了许多意想不到的发现。
“原本，神经元的功能可以分别从其形态和分子特征来预测。”徐圣进介绍，将三组数据结合后，他们发现预测准确率显著提升，“这说明神经元的功能是由分子状态、细胞形态和环路连接共同塑造的”。
IMC平台在解析小鼠初级视皮层神经元中的应用及主要发现
此外，他们发现RNA分子“身处何方”本身就是一个全新的信息维度——同一种RNA，在细胞体内的分布位置不同（如细胞核内或细胞质内），竟然对应着完全不同的投射和功能类型。
不仅如此，团队还发现部分兴奋性神经元竟然同时表达抑制性神经元的标志分子，并对特定视觉刺激呈现独特的响应模式——这一发现挑战了教科书上“兴奋”与“抑制”的简单二分法。
目前，这批珍贵的三模态数据已面向全球开放。徐圣进表示，IMC平台未来还将扩展至更多脑区和行为范式，并有望将该技术应用于脑疾病中特定神经元亚型的精准解析。随着三模态平台的不断完善与共享，脑科学研究将打破“数据孤岛”，在多模态数据融合中涌现出更多对大脑的全新认知。
