西湖大学与达摩院近日联合公布了一项引人关注的研究成果——他们针对干细胞重编程构建了一个大规模的组合扰动数据集，并在此基础上开发出能精准预测细胞命运的AI模型，命名为“归元”。
回顾历史：2006年，科学家首次发现可以利用特定因子将皮肤细胞“重编程”为诱导多能干细胞（iPSC）。通俗地说，这相当于让一个已经分化的皮肤细胞重新回到具备多种分化潜能的“起点状态”。在重编程过程中，细胞会进入一个极其特殊的可塑性窗口期，此时若加入不同的小分子药物和蛋白类生长因子，就有可能引导它走向不同的干细胞命运。
然而长期以来，这类研究高度依赖个人经验判断和大量试错。用达摩院资深算法专家顾斐的话来说，“诱导干细胞命运转换，本质上是一个组合优化的超级难题。”这项研究涉及25种谱系调控因子，具体包括17种小分子药物和8种蛋白类生长因子。理论上，它们可以组合出近400万种方案。如果全部依靠传统实验逐一验证，恐怕需要耗费几十年时间，成本高昂且成功率极低。
那么“归元”模型是如何破局的？它采用了一种双模态编码策略：一方面利用分子结构来表征编码小分子药物，另一方面借助蛋白语言模型对生长因子和细胞因子等生物大分子进行编码，最终将两者统一映射到同一个高维表征空间中，从而预测不同组合对细胞命运的影响。
值得特别强调的是，归元并非一个简单的“黑盒”模型。研究团队特意在其中加入了可解释性模块，能够将模型的预测结果与已知的生物学信号通路相关联。换句话说，AI不仅能告诉你“哪个组合更可能有效”，还能帮助你理解“为什么这个组合有效”——这一点在科研领域尤为关键。
利用这个模型，团队完成了对近400万种潜在组合的模拟预测。随后，他们根据模型推荐的最优方案进行了实验验证，成功获得了高质量的下胚层样干细胞。要知道，在天然胚胎中，下胚层细胞通常只出现在受精后的第5到第7天左右，参与营养支持、发育信号传导、胚胎着床以及早期卵黄囊形成。由于这一阶段极为短暂、转瞬即逝，研究人员一直难以系统研究其形成机制和功能。
而此次培育出的下胚层样干细胞，质量优于此前已报道的同类成果。它们在分子特征上与天然下胚层细胞高度相似，能稳定表达关键的多能性因子。即使在体外持续传代50代之后，依然保持良好的干细胞功能特性，这为后续的应用研究提供了非常稳定的细胞来源。
西湖大学研究员刘晓东对这项成果的定位十分清晰：它既有助于理解人类早期胚胎发育，也有望推动体外造血、类胚胎构建和细胞治疗等方向的研究。他解释道，下胚层细胞在早期胚胎发育中扮演关键角色，其异常可能与反复流产、胚胎着床失败等问题密切相关。过去，这类细胞很难在体外长期稳定培养。如今，借助AI找到了更优的细胞命运调控方案，研究人员终于拥有了可扩增、可深入研究的实验材料。
目前的研究进展不止于此。研究团队已将归元模型应用于其他细胞命运调控任务，例如制备帕金森病细胞治疗管线项目所需的多巴胺神经元前体细胞，以及其他类型的功能细胞，并帮助优化生产工艺。通过将AI模型、大规模扰动实验和干细胞生物学三者有机结合，西湖大学与达摩院为复杂细胞命运调控提供了一种全新的研究范式。
