在2025年度上海市科学技术奖励大会上，华东理工大学李洪林教授团队凭借“从物理模型到AI赋能创新药物发现”项目荣获自然科学奖一等奖。该团队开辟了一条独特的路径——以物理模型为基础，借助人工智能技术为新药研发打造“智能引擎”，从而显著提升了研发效率与成功率。

新药研发绝非一场短跑，而是一场持续十余年的马拉松。过去业界广为流传的数字是：平均耗时超过10年，投入超过10亿美元，成功上市的概率不足10%。然而，最新的行业测算显示现实更为残酷——研发周期已普遍延长至10至15年，一个成功上市的新药，其综合研发成本已飙升至数十亿美元，最终能从实验室走向市场的项目仍然不到十分之一。科学家需要从数以万计的化合物中“大海捞针”，才能筛选出有效的候选分子，再通过漫长的实验验证其安全性与有效性。

那么，人工智能时代如何打破这一困局？核心在于构建一种全新范式——将物理机制与数据驱动深度融合。简单来说，就是利用物理模型精准刻画分子相互作用的规律与结合动力学过程，使每一步机制都有据可查、可解释；同时，让AI学习那些复杂的非线性关系，将领域知识“喂”入模型训练中。即便在某些场景下物理机制尚未明确，AI也能凭借数据实现跨尺度推断与高效预测。这样一来，新药设计的准确性和泛化能力均得到了质的提升。

为分子拍摄“3D照片”：药物筛选从“模糊匹配”升级为“精准识别”

传统的药物筛选主要依赖药物的二维化学结构式。然而，在人体真实的生理环境中，药物分子以三维立体构象存在，其作用机制类似于“钥匙与锁”的匹配——空间上能否严丝合缝才是关键。李洪林团队率先提出了一套基于空间药效特征的三维分子相似性三角哈希算法。简单来说，就是为每个药物分子构建一张“3D身份证”，不仅记录分子的整体三维结构，还重点刻画其在空间中的关键药效特征——例如哪里带正电、哪里带负电，哪些区域疏水，空间形态是大是小。这一突破使药物筛选从传统的“结构类比”跃迁至“分子母核跃迁”模式。过去是寻找“长相相似”的“双胞胎”，现在则是挖掘功能相似但化学骨架完全不同的“神似者”，命中精准度与创新性均大幅提升。

预测药物“停留时间”：解锁药效动力学的关键密码

药物与靶标的结合并非静态的“握手”，而是一场持续发生的动态“舞蹈”——分子不断结合与解离，始终处于“上去—停留—再离开”的循环。决定药物真实疗效的关键，不仅在于“能否结合”，更在于“结合多快、停留多久”——这两个参数直接决定了药物起效的速度和药效持续的时间。然而，长期以来，高精度预测这一动态过程一直是国际学术界的难题。该团队将蛋白质折叠能量全景图与化学反应过渡态理论相结合，构建了一个全新的理论框架，能够精确描述药物与靶标相互作用的动态过程，并在国际上率先实现了结合动力学参数的高精度计算。研究者不仅能判断药物“能否结合”，还能预测其“结合稳定性”与“停留时长”，为药物的理性优化提供了关键理论支撑。

攻克“新模态药物”设计难题：告别实验盲目试错

PROTAC、分子胶等“新模态药物”正成为药物研发的前沿领域。其核心逻辑不再是传统意义上的“抑制”靶标功能，而是直接给靶蛋白贴上“降解标签”，引导细胞将其清除，从而为传统上“不可成药的靶点”开辟全新的调控路径。然而，这类分子的结构与作用机制异常复杂，几乎没有现成的计算模型可用。该团队选择了“知识驱动”的技术路线，系统整合海量药物数据、生物信息及物理化学规律，率先探索构建了面向PROTAC药物设计的AI模型体系。这套体系能够实现候选分子的智能生成，并评估其成药潜力。新模态药物的设计由此从“依赖经验反复试错”转向“依靠数据智能设计”。

这一系列成果的含金量可通过一组数据清晰感知：目前，相关工具已被全球同行下载超过1000次，在线计算平台累计拥有国内外3.9万名用户，完成了19.6万次科学计算任务。多家国际顶尖科研机构将其作为方法学的“标杆基准”进行对比评测，多个国外团队已基于这套方法成功找到候选药物分子。种种迹象表明，这一技术体系已稳固占据国际领先水平。