来源：科技日报

文/ 科技日报记者 张佳欣

在结构生物学和药物研发领域，冷冻电镜技术堪称不可或缺的核心工具。该技术通过速冻样本并利用电子束成像，能够精确解析蛋白质等生物大分子的三维空间构象。然而，这项强大的技术也存在一个显著瓶颈：对于分子量低于70千道尔顿的小蛋白，传统冷冻电镜往往分辨率不足，难以清晰观测。

“道尔顿”是衡量分子质量的常用单位。数值越高，通常代表蛋白质分子越大、结构越复杂。一个关键的生物学事实是：人类蛋白质组中，约90%的蛋白质属于此类“小分子量蛋白”。这意味着，绝大多数与人体生理功能及疾病机制直接相关的蛋白，长期处于冷冻电镜成像的“盲区”之中，成为结构生物学亟待填补的重要空白。

这一技术僵局近期获得了突破性进展。美国加州大学伯克利分校的研究团队在《科学》杂志上发表了一项重要成果。他们成功将一种创新的“激光相位板”技术集成到冷冻电子显微镜中，该技术显著提升了图像对比度与信噪比。得益于此，即使是像血红蛋白这样大小处于传统分辨率极限的小蛋白，现在也能被高精度地解析出其三维结构。

那么，这项冷冻电镜技术突破是如何实现的？其核心在于，研究团队在电镜内引入了目前全球强度最高、聚焦最锐利的连续激光束。这束激光与电子束发生精密相互作用，实现了高效的“相位调制”。通俗而言，这项技术如同为原本模糊的成像信号施加了一个精准的“增强滤镜”，使微弱的生物大分子结构信号从背景噪声中清晰凸显，从而让微小蛋白的精细轮廓得以显现。

为全面验证激光相位板技术的可靠性与普适性，研究团队选取了六种分子量各异、制备方法不同的蛋白样品进行系统测试。实验结果明确显示：无论是对于醛缩酶，还是处于传统成像边界上的血红蛋白，激光相位板技术均能稳定提升其三维结构重构的质量。尤其对于分子量更小、成像难度更高的蛋白，其结构解析效果的改善尤为显著。这正是此项技术最令人瞩目的价值所在。

展望未来，这项冷冻电镜技术的应用潜力巨大。研究人员指出，若将激光相位板技术与聚焦电子束等前沿方法相结合，有望将可解析的蛋白质分子量下限进一步降低至17千道尔顿。一旦达成此目标，大量参与关键生命活动、但目前结构未知的小分子量蛋白质，将有机会被逐一解析。这对于深化人类对生命本质的理解，以及加速新型药物靶点的发现与创新药物研发，无疑开辟了一条前景广阔的新路径。