如果将人体比作一台能够自我建造与修复的精密机器，那么驱动其从胚胎发育到组织再生的核心“总开关”是什么？生命科学领域近四十年的研究指向一个关键答案：Wnt信号通路。这个开关如何被精确“启动”，一直是困扰科学界的核心谜题。

如今，这一谜题迎来了里程碑式的破解。北京时间2026年5月27日，国际顶级期刊《细胞》（Cell）在线发表了上海科技大学生命科学与技术学院许文青教授团队的重磅研究成果。该研究首次成功解析了Wnt信号启动装置的高分辨率三维结构，清晰揭示了其完整的分子组装与激活机制。这一突破性发现，为癌症靶向治疗、组织纤维化干预以及再生医学的未来发展，提供了一份至关重要的分子蓝图。

上海科技大学 来源：东方IC

细胞命运的“总指挥”：Wnt信号通路的核心地位与未解之谜

Wnt信号通路是调控细胞命运的核心网络，堪称细胞行为的“总指挥”，精密控制着细胞的增殖、分化、迁移乃至程序性死亡。其功能一旦失调，可能导致从胚胎发育缺陷、组织器官纤维化到多种癌症（如结直肠癌、肝癌）的发生发展。其中，经典的Wnt/β-catenin通路是这条信号网络中最主要的“主干道”。

这条主干道的启动，依赖于三个核心元件的精准协作：分泌蛋白Wnt作为“信号钥匙”，细胞膜上的Frizzled（Fzd）受体是与之匹配的“锁芯”，而LRP5/6共受体则如同必须同步锁定的“安全栓”。三者必须组装成一个完整的“信号转导复合物”，下游指令才能成功传递。然而，近四十年来，一个根本性的结构生物学问题悬而未决：Wnt信号分子如何在原子层面，同时结合Fzd受体并招募LRP共受体，从而启动整个信号级联反应？

两种理论假说与长期存在的技术瓶颈

关于Wnt信号通路的启动机制，科学界长期存在两种主流假说。其一是“变构激活模型”，认为Wnt结合会像扳动开关一样，诱导Fzd受体自身构象发生改变，从而开启信号。其二是“聚集激活模型”，猜想Wnt更像一种“分子胶水”，其主要功能是将原本分散的Fzd受体和LRP共受体在细胞膜上拉近并聚集，这种聚集行为本身即是触发信号的关键。

理论争议之所以持续数十年，根源在于技术上的巨大挑战。Wnt蛋白本身具有高度疏水性，极难进行体外重组表达与纯化；由其形成的膜蛋白信号复合物则异常动态且不稳定，这使得利用传统结构生物学方法解析其高分辨率三维结构，成为领域内公认的“硬骨头”。

高清结构解析：揭示“分子桥梁”的精巧组装机制

经过近六年的持续攻关，许文青教授团队成功攻克了这一技术难题。他们首次在体外成功组装出高度稳定的Wnt3a-Fzd8-LRP6三元复合物，并利用先进的单颗粒冷冻电镜技术，捕获了这一关键信号转导复合物的高分辨率三维结构，如同为其拍摄了一组前所未有的原子级别“高清写真”。

解析出的结构图景清晰而精妙。研究表明，两个Wnt3a信号分子首先通过特定界面相互结合，形成了一个稳定的“同源二聚体”，这个二聚体构成了整个信号复合物的核心支架。关键在于，这个“二聚体”中的每一个Wnt3a分子，都通过多个结构域同时“抓住”两个Fzd8受体和一个LRP6共受体。最终，它们将总计四个Fzd8受体和两个LRP6共受体精巧地交联在一起，组装成一个化学计量比为2:4:2的、高度有序的跨膜信号功能单元。

这一直观的结构模型，有力地终结了长期的理论之争：天然状态下，Wnt信号通路的启动严格遵循“聚集激活模型”。Wnt蛋白的核心功能并非引起单个受体构象变化，而是充当一座精密的“分子桥梁”，将受体与共受体在细胞膜表面聚拢成功能性的信号簇，从而高效触发下游的信号瀑布。

机制验证与功能强化：从理解原理到设计“增强钥匙”

为了确证这一机制，研究团队进行了严谨的功能验证。他们通过基因工程手段，对Wnt3a形成二聚体的关键界面进行了定点突变。实验结果明确显示：一旦破坏其形成“双胞胎”结构的能力，受体与共受体的有效聚集便被完全阻断，下游信号传导也随之消失。这直接证明了Wnt二聚化是整个信号开关激活不可或缺的核心步骤。

研究的惊喜不止于此。该结构还揭示了信号放大的潜在机制：Wnt3a诱导形成的Fzd受体四聚体，可能在膜上形成了一个多价结合平台，使得细胞内的下游信号转导蛋白（如Dishevelled/Dvl）能够更高效地募集与协同工作，从而实现信号的级联放大。更值得一提的是，团队精准定位了Wnt与LRP6直接相互作用的分子界面，并基于此结构信息，理性设计出了信号激活能力更强的Wnt3a蛋白突变体。这相当于不仅绘制了开关的精确电路图，还顺势打造出了一把更灵敏的“增强版钥匙”。

为疾病治疗与再生医学开辟全新路径

这项研究的科学价值与应用前景极为深远。许文青教授强调，Wnt/Fzd/LRP三元复合物高分辨率结构的成功解析，为后续基于结构的药物研发打开了全新的理性设计窗口。针对Wnt信号通路异常活化驱动的多种肿瘤（如结直肠癌、肝细胞癌）或组织纤维化疾病，研究人员现在可以像查阅工程设计图一样，精准设计小分子或抗体药物，特异性抑制该复合物的形成或功能，实现靶向治疗。另一方面，这一结构蓝图也能指导开发更高效、更稳定的下一代Wnt蛋白替代物或激动剂，用于促进肺、肝等受损组织的再生修复，以及推动类器官培养、干细胞治疗等前沿再生医学领域的技术发展。

四十年探索，终见真容。对生命“总开关”启动机制的原子级看清，标志着人类在理解生命构建基本原理、开发疾病治疗新策略的道路上，迈出了坚实而关键的一步。

原标题：《四十年谜题终得破解，“生命开关”启动方式被看清！《细胞》发表上科大成果》

栏目编辑：马丹