专访四川大学生命科学学院曹洋：AI 时代的药物设计需要从理论到实践的突破
“做科学研究，不仅要认识世界，更要改造世界。”
走进四川大学生命科学学院曹洋副教授的个人实验室主页，物理学家理查德·费曼的那句名言被置于显眼位置：“What I cannot create, I do not understand.” 这并非简单的装饰，而是一种无声的宣言，提醒着每一位到访者，也提醒着曹洋自己，科研的终极使命究竟何在。
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时间倒回二十年前，中科院一间挤得水泄不通的大礼堂里，年轻的曹洋正聆听陈润生院士讲授《生物信息学》。彼时，生物信息学甚至还不是一个明确的二级学科。正是这门课，为他推开了一扇通往新兴交叉领域的大门。如今，作为在该领域深耕多年的学者，曹洋的研究聚焦于药物分子设计算法、蛋白设计与结构预测等方向。
在他看来，科研工作绝不能止步于“认识”。将研究成果转化为实际应用，真正实现“改造世界”，才是驱动他前行的核心动力。他期待的未来图景是：在AI技术的赋能下，药物设计能像建筑行业一样，实现“画好图纸”就能“盖好房子”的理想状态，让精密的计算完美指导实验，大幅提升药物研发的成功率。
在刚刚落幕的2024年度「第二届生物信息与转化医学大会」上，曹洋副教授受邀出席，并围绕“人工智能时代的转化医学”这一主题分享了见解。借此机会，我们与他进行了一场深入对话。
敲开生物信息的大门
：您本科攻读的是应用物理，为何在硕博阶段转向了生物信息学？
曹洋：本科时期对物理的兴趣让我选择了电子科学技术专业。进入研究生阶段，我来到中科院生物物理研究所，那里有一个“轮转”传统——新生需要在不同实验室体验，再与导师双向选择。当时，结构生物学和神经生物学都曾是我的备选项。
最终让我下定决心的，是研一时那门《生物信息学》课。陈润生院士和凌伦奖老师将复杂的生物学问题转化为精妙的数学问题，那种思维上的冲击令人着迷。至今还记得，礼堂里座无虚席，连过道都坐满了人。可以说，那堂课是一次至关重要的启蒙。恰逢蒋太交教授从海外归来组建实验室，他关于蛋白结构预测与设计的研究深深吸引了我，于是我成了他的第一批学生。
有意思的是，我入学时的专业还是“生物物理”，等到毕业时，学位证上的专业已经变成了“生物信息学”。这个细节，或许正是这个学科在中国快速发展的一个缩影。
：本科的物理学训练，对后续研究产生了哪些影响？
曹洋：影响是深远的。生物信息学作为交叉学科，对数理基础要求很高。尤其在早期，许多算法和软件尚不成熟，需要从原理层面进行理解和开发。比如蛋白结构预测，后续分析功能时会涉及计算能量、相互作用等，坚实的数理基础让理解这些概念顺畅了许多。
观察这个领域会发现一个有趣的现象：物理学、计算机背景的研究者往往更偏向方法学开发；而生物学背景的同行则更专注于生物学问题本身。学科背景会潜移默化地影响研究方向，但这并非绝对，只是一种常见的趋势。
：要进入生物信息学这类跨学科领域，需要储备哪些关键能力？
曹洋：强大的逻辑思维能力和快速学习能力至关重要。这个领域要求你综合运用多学科知识解决具体问题，没有人能在本科阶段就学完所有所需知识。因此，保持开放的心态和持续的自学能力，是跟上领域发展、实现创新的基础。这是多年来一个非常深刻的体会。
：在生物物理所期间，您的主要研究方向是什么？
曹洋：那时主要聚焦于蛋白质三维结构预测的算法与应用。2010年，我们实验室研发的预测方法在国际顶级赛事CASP中进入了全球前二十，那也是当时国内团队取得的最好成绩。此外，我也研究过流感病毒的进化突变，例如通过结构建模，分析病毒与细胞受体间的相互作用。
：毕业后选择留在高校而非进入工业界，是出于怎样的考虑？
曹洋：我个人更倾向于能自由探索的学术环境。高校允许研究者依据兴趣选择课题，这种自由度很有吸引力。当时恰好遇到了合适的机会，便加入了四川大学。
AI 入场药物设计领域后
：请介绍一下课题组当前的核心工作。
曹洋：我们团队的工作围绕计算机辅助药物设计展开。近年来，重心放在生物医药相关算法与软件的开发上，同时也针对具体靶点进行药物设计与筛选。目标很明确：在计算驱动药物研发的历史进程中，贡献自己的一份力量。
：如何看待当前药物设计领域的发展？团队在靶向药物计算方法上有哪些成果？
曹洋：AlphaFold在蛋白结构预测上的突破令人振奋。在药物设计领域，业界也期待着类似的里程碑。尽管新算法层出不穷，但距离实际生物医药研发的需求仍有不小差距。我们团队开发了CB-Dock系列分子对接方法，算是比较有代表性的工作。
：CB-Dock这套全自动化分子对接算法，其核心优势是什么？
曹洋：它的优势可以概括为三点：高效、准确、用户友好。
首先，它能精准识别靶标蛋白的结合口袋。这得益于我们前期开发的CurPocket算法，它基于表面曲率分析，能与下游计算无缝衔接，实现全过程自动化。
其次，对接过程能学习已知的分子相互作用信息。内置的FitDock算法，在预测新分子与已知靶标的结合模式时表现突出。
最后，我们在软件易用性上下了很大功夫。它面向的是广大的生物医学研究者，旨在降低使用门槛，让大家能把精力更多聚焦在具体的科学问题上。
：这套算法平台目前的应用情况如何？
曹洋：服务器上线五年，累计处理了超过30万次计算任务，目前日均任务量仍保持在千次以上，相关论文引用也已过千。在一些社交平台上，甚至能看到国内外用户自发制作的使用教程视频，这让我们感到由衷欣慰——努力确实产生了社会价值。
用户遍布全球，我们经常收到咨询邮件，也不乏改进建议。比如之前服务器安全证书过期，很快就收到多位用户提醒。也有一些企业联系我們，寻求软件授权用于商业开发。
：下一步的迭代方向是什么？
曹洋：用户的反馈是迭代的重要指引。例如，有斯坦福的用户建议，可以探索如何融合不同对接算法的结果，并增加批量化提交功能。目前是“一个受体对一个配体”的模式，他们希望进行小规模横向比较研究。这些来自一线的需求，正是我们改进的方向。
：团队还开发了AbRSA、AbAlign等抗体分析算法，其开发初衷是什么？
曹洋：抗体是生物药的主力军。几年前，我们在进行抗体人源化设计时遇到一个棘手问题：市面上已有的分析软件都无法准确识别我们手头的抗体序列。正是这个实际困难，催生了我们自己开发算法的想法。历时一年多，我们推出了抗体可变区编号算法AbRSA，成功解决了当时的瓶颈。
这套算法对各类抗体或BCR序列适应性很强，能精准界定CDR区和FR区。在此基础上，我们又进一步开发了抗体专用的多序列比对算法，可用于处理超大规模的测序数据，服务于抗体筛选、设计乃至个体免疫状态分析。可以说，这些算法都是从解决真实问题中“生长”出来的。
：这些抗体分析工具的实际应用效果怎样？
曹洋：软件发布后吸引了大量用户，包括国外多所知名高校、美国FDA，以及国内多家生物技术和创新药企。目前，国际上同类可用的计算工具大约只有三款，我们是其中之一。
：您认为这款软件的核心竞争力何在？
曹洋：从算法层面看，它的健壮性更强，处理大规模数据的速度极快。抗体序列因基因重排和体细胞超突变而极具多样性，要在如此多变的序列模式中进行准确界定，必须在算法层面做精细的优化。
：除了算法，能否谈谈您在人工蛋白设计方面的科研经历？
曹洋：大约在十年前，设计一个全新的人工蛋白还被普遍认为是极其困难的事。即便有Da vid Baker教授这样的先驱成功在先，对大多数实验室而言，成功率依然很低，经验不足极易导致失败。
我是在2016-2017年访学密歇根大学张阳教授实验室时，深入参与到EvoDesign的开发与实践中，才真正踏入这个领域。当时针对EGFR等靶点设计结合蛋白，成功获得了高亲和力的人工蛋白。在亲手做出成果之前，我本人对这个领域也心存疑虑。而实践之后，我确信人工蛋白完全有走向应用的潜力，并相信在不远的将来，它会在生物医药研发中扮演重要角色。
：您认为人工蛋白设计技术目前发展到哪个阶段了？
曹洋：2020年之后的变化令人印象深刻。AI技术被大规模引入，整个领域呈现出爆发式增长，涌现出许多富有创意的设计新思路。
不仅是Da vid Baker团队这样的领跑者，众多实验室都取得了长足进步。例如，中国科学技术大学刘海燕教授的ABACUS、SCUBA，计算技术研究所卜东波教授的ProDESIGN，北京航空航天大学叶盛教授的CUTEDGE等创新算法如雨后春笋般出现，并产生了大量成功案例。同时，产业界也表现出浓厚兴趣。可以说，人工蛋白设计正站在广泛应用的门槛上。
以创造性思维做科研
：在您看来，当前药物设计算法领域处于什么阶段？面临的主要挑战是什么？
曹洋：这个领域确实取得了长足进步，但距离生物医学实践的需求仍有较大差距。理想的药物设计，应该像用CAD软件盖房子，只要符合物理规律，就能设计出预想的结构。但现实是，我们常常在设计阶段想尽办法让分子满足各项指标，可最终实验的成功率可能只有千分之一甚至万分之一。
尽管已有一些成功案例，甚至已有药物上市，但整个领域远未成熟。根本的挑战在于，我们对分子层面的规律认识仍不深入，计算能力也尚存局限，导致预测的准确性不足。这才是关键所在。
：对于想进入药物设计领域的年轻科研人员，您有何建议？
曹洋：保持旺盛的学习热情。这个领域进步飞快，所需的知识体系庞杂，几年前的前沿知识可能今天已经过时。必须持续学习，紧跟前沿，才可能有所突破。同时，要密切关注实际应用，推动领域从理论走向实践。总而言之，持续学习，并瞄准领域的重大难题开展研究。
：如何看待AI制药的未来前景？
曹洋：人工智能系统的引入，无疑是近年来药物设计领域最重大的突破。虽然早期也使用机器学习，但无论在规模、深度还是数据基础上，都无法与当前相比。新AI模型带来了质的飞跃。
然而，尽管AI制药概念火热、研究众多，但真正落地、在实际药物研发中发挥突出作用的案例还不够多。接下来的期待是，无论是实验算法还是理论研究，都能更多地转化为实际药物，真正推动领域实现从理论到实践的跨越。
：您个人主页上引用的费曼名言“What I cannot create, I do not understand.”，您如何理解这句话？
曹洋：许多研究致力于解释现象背后的道理，但解释不等于真正的理解。只有当你能够排除其他可能性，并亲手创造出预设的结果时，才能称得上真正理解。
这也能解释，为何许多听起来逻辑自洽的理论，一旦应用到真实的生物医学场景就会问题频出。以药物设计为例，我们的目标是创造有功能的分子，不能停留在解释层面。作为科研工作者，我们的使命不仅是认识世界，更是改造世界。唯有通过创造，理解才能更加深刻。
：您在第二届生信大会上的报告主要分享了哪些内容？
曹洋：我主要介绍了实验室近期在抗体/BCR数据分析与建模方面的进展。一是新的抗体多序列比对算法，在效率和准确性上达到了行业领先水平；二是在此基础上的抗体三维结构预测与成药性分析。根据内部测试，我们的方法在抗体可变区预测准确性上表现优异。希望通过报告与国内同行交流，收获反馈，让研究工作做得更好。
：参加此次大会有何收获？
曹洋：收获颇丰。一个突出的感受是，生物信息学的研究与医学实践的结合越来越紧密。几个令人印象深刻的报告包括：通过BCR分析解码个体免疫状态、在蛋白活性和实验成功率上取得突破的新设计方法，以及AI在毒性预测、药物重定位等方面的创新应用。这些内容都值得回去后好好消化、学习。
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