肿瘤细胞除不尽？科学家揭示癌症转移如何生根发芽

时间：2026-08-06 18:07

复旦大学附属中山医院团队构建小鼠肝癌肺转移时空图谱，揭示肿瘤细胞与肺部微环境协同演化规律，分四个阶段，发现PHGDH酶助肿瘤细胞休眠逃逸，CX3CL1招募巨噬细胞促复苏，提出抗转移治疗存在“适应性窗口期”。

肿瘤切除手术过去多年后，一些患者的其他器官却突然出现新病灶。更令人费解的是，即使罹患同一种癌症、临床分期也大致相同，不同患者术后的结局可能截然不同——有人五年内安然无恙，有人却发生广泛转移；有些肿瘤体积不大，预后却不理想，而有些体积较大的肿瘤在完整切除后反而长期不复发。

肿瘤细胞为何“除不尽”？科学家揭示癌症转移如何“生根发芽

这揭示出，决定肿瘤转移风险的因素远不止原发瘤的大小和临床分期。而“个体差异”这一说法，也无法完全解释这一现象。

如今，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士和副主任医师孙云帆团队，联合合作者，在一定程度上给出了答案。他们构建了覆盖9个连续时间点的小鼠肝癌肺转移时空图谱，追踪了肿瘤细胞从播散、休眠、复苏增殖到宏转移的完整过程，系统阐明了肿瘤细胞与肺部微环境在时空维度上的协同演化规律。

7月30日，这项成果发表于《科学》。审稿人评价称：“这是一项令人印象深刻的工作，其中包含许多非常有趣的发现。”“这是一项技术上的杰出成就，同时结合了在多种肝细胞癌小鼠模型中的机制性研究。”

种子与土壤

肿瘤转移是临床上长期悬而未决的难题。以肝细胞癌为例，约25%至56%的患者会发生肝外转移，而肺是最常受累的远处靶器官。

为解释这一现象，早在1889年，英国外科医生斯蒂芬·佩吉特就提出了“种子和土壤”学说。癌细胞如同“种子”，远端器官的组织环境则如同“土壤”，只有二者相互适配，转移灶才可能形成。

这里的“种子”被称为播散肿瘤细胞（DTC）。在肝癌患者体内，DTC进入肺循环后，很快会被固有免疫系统识别并清除，但仍有极少数休眠细胞侥幸存活，逐步形成微转移灶，最终演变为致命性宏转移。

但人们一直不清楚这个过程是如何发生的。DTC如何躲过早期免疫清除？“种子”又是如何在“土壤”里生根发芽的？

这项研究发现，DTC“生根发芽”的过程，实际上是肿瘤细胞与微环境持续博弈的过程。团队将该过程划分为四大时序阶段：肿瘤细胞抵达肺部的早期播种阶段、先天免疫细胞集中攻击的固有免疫清除期、少数幸存细胞进入静息状态的休眠检查点，以及肿瘤细胞恢复增殖并形成宏转移灶的转移扩增期。

具体而言，肿瘤细胞刚进入肺部时，迎接它们的并非一片现成的“沃土”。中性粒细胞迅速聚集，NK细胞、单核细胞和树突状细胞等接踵而至，绝大多数DTC在最初12小时内就被各类先天免疫细胞消灭。

然而，仍有约0.5%的DTC存活下来。“就像人们进入森林里，穿上与周围环境相近的迷彩服隐藏自己。”樊嘉解释，在肺部微环境的影响下，这些癌细胞会短暂进入“休眠”状态，不再释放“我是肿瘤细胞”的信号。

这个阶段起关键作用的是一种叫磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的酶。DTC周围短暂富集的肺泡Ⅱ型上皮细胞，会诱导其阶段性高表达PHGDH，进而使病灶周围的免疫细胞大幅减少。

研究团队推测，作为丝氨酸合成通路限速酶，PHGDH可能通过促进S-腺苷甲硫氨酸介导的甲基化，限制DTC表达能够招募免疫细胞的趋化因子。这样一来，免疫细胞难以在周围聚集，DTC得以躲过“追杀”，形成局部免疫“荒漠”生态位。

这些隐藏起来的DTC伺机而动。随着周围免疫细胞组成逐渐改变，DTC等到了再次苏醒的机会。此时，DTC开始分泌分形趋化因子CX3CL1，进而招募高表达其受体CX3CR1的间质巨噬细胞。

樊嘉将这类巨噬细胞形容为“施工队”。它们一方面招募免疫抑制性的调节性T细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞，进一步为转移灶生长提供有利“土壤”；另一方面“唤醒”休眠的DTC，让肿瘤细胞重新开始增殖。

至此，团队系统描述了“种子”与“土壤”相互影响的肿瘤转移定植流程。肿瘤细胞会“自我改造”以适应局部环境，也会反过来利用正常组织细胞和免疫细胞，塑造有利于自身存活和生长的生态系统。

技术与视野

这项工作打破了“肿瘤主动进攻、微环境被动应答”的传统框架，将转移定植重新定义为一场多细胞参与、时序精确的生态演化事件。能够“情景再现”肿瘤细胞转移定植的全过程，离不开技术的发展。

周俭指出：“肿瘤复发转移的‘种子’可能在手术前后已存在于患者体内。由于数量极少、体积很小，甚至处于静息状态，常规影像学无法发现这些DTC，导致临床上难以及时干预。”

此外，肿瘤细胞周围存在多种不同细胞和物质，有些可能帮助其生长，有些则会攻击或限制它。换句话说，只盯着肿瘤细胞自身状态，根本解释不了肿瘤转移的完整原因。

而团队要做的，就是在接近单细胞的尺度上，观察肿瘤细胞及其周围“邻居”的位置和分子状态，“拍摄”下肿瘤细胞与微环境“对话”的完整流程。

2019年，中山医院开始整合院内多个科室力量，并与华大生命科学研究院研究员吴靓、徐讯团队，上海顿慧医疗首席技术官彭海翔团队，上海科技大学教授仓勇团队合作，向这一癌症转移领域的“黑箱”问题发起冲击。

工欲善其事，必先利其器。团队整合了高精度空间转录组技术Stereo-seq、单细胞RNA测序、单核染色质可及性测序以及多重免疫荧光等技术，从不同维度描绘肿瘤细胞及其周围环境。

孙云帆打比方说：“在肿瘤研究中，传统测序方法像把不同水果打成一杯混合果汁，只能看到平均信号；单细胞测序像把水果一一分开，能够识别不同细胞类型；空间转录组技术进一步保留了水果在盘子中的位置，能够说明哪些细胞彼此相邻、在什么位置发生交流。”

有了这套“组合拳”，团队不仅能够捕获原本诊断方法无法发现的微转移阶段肿瘤细胞，还首次将连续时间序列与空间微环境邻域作为独立的核心变量，纳入系统性分析框架。

由此，团队得以用更全面的视野观察并记录肿瘤转移的全流程。他们构建了免疫功能完整的肝癌小鼠模型，选取了9个时间点，其中7个处于肉眼可见的宏转移灶形成之前。时间跨度从经尾静脉注射肿瘤细胞后15分钟到第35天，全面覆盖了从最初播种到晚期扩增的转移进程。“如同拍电影一样，我们能够在连续时间点上观察单个肿瘤细胞和周围生态系统的变化。”孙云帆告诉《中国科学报》。

在樊嘉看来，研究使用的技术和策略代表了肿瘤研究范式的转变。传统癌症研究主要基于“还原论”思维展开，往往从已形成的转移灶中寻找某个差异基因或某条信号通路。这项工作提示，未来研究者可以考虑共同纳入时间、空间、细胞状态和细胞互作的动态框架。