蛋白质的动态变化实际上比静态结构更为关键。尽管AlphaFold等模型能够精确预测蛋白质的三维结构，但在生物过程中，真正重要的往往是蛋白质在不同构象之间如何连续转换，以及这些转换过程中所蕴含的不确定性。 分子动力学模拟（MD）正是研究这类动态过程的核心工具。然而，其计算成本高昂，可模拟的时间尺度也相对有限。近年来，深度生成模型开始尝试学习MD数据并生成蛋白质运动轨迹。但现有方法大多将整段轨迹作为一个固定长度的高维时空对象进行联合生成，这导致在广泛探索自由能面或灵活扩展到不同长度动力学过程时，会面临较大挑战。 最近，来自北京大学等机构的研究者提出了一种用于轨迹生成的概率自回归框架——ProAR。其核心思想非常简单：将蛋白质MD轨迹建模为一个概率自回归过程。模型沿着时间步逐步生成轨迹，每一步预测的不是一个确定的结构，而是构象的分布。这样一来，轨迹生成便同时具备了构象不确定性建模和可变长度生成的能力。在ATLAS这一大规模蛋白质MD数据集上，ProAR相比现有最佳方法，重建误差降低了约7.5%，构象变化准确性平均提升了约25.8%。 该论文已被AAAI 2026录用。 **轨迹生成的难点，在于长度和不确定性** 近年来，深度生成模型已开始应用于蛋白质构象和轨迹建模。例如，AlphaFlow、BioEmu等方法专注于从平衡分布中采样构象；MDGEN、AlphaFolding则进一步尝试直接生成动力学轨迹。 然而，现有方法的共同缺陷在于：它们通常采用联合建模高维时空表示的方式，同时在空间和时间维度上去噪，生成一段固定长度的轨迹。这种策略带来了两个关键限制。 第一，它与MD的序列演化结构并不完全一致。真实的MD可以看作一个由随机微分方程描述、通过逐步积分得到的随机过程。如果直接将整段轨迹进行联合去噪，建模复杂度会显著增加，模型对时间相关构象变化的表达能力也会被削弱。 第二，固定长度的非自回归设计限制了推理阶段的灵活性。实际应用中，研究者往往需要根据具体任务生成不同长度的轨迹，或从已有构象继续向前扩展。固定长度模型在这方面天然受限。 此外，简单地采用确定性自回归也不够。蛋白质动力学本身包含热涨落和多路径构象变化。如果模型只预测一个确定的下一帧，它很容易输出平均化的结果，导致构象多样性不足，也难以充分覆盖自由能面上那些重要区域。 因此，一个更合适的建模目标应同时满足三点：遵循MD逐步演化的序列结构；显式表达构象变化中的不确定性；在长轨迹生成中控制误差累积，保持轨迹稳定。ProAR正是围绕这三个目标设计的。 **ProAR的关键转变：预测一个分布，而不是预测一个点** ProAR是Probabilistic AutoRegressive Modeling的缩写。它将MD轨迹生成表示为自回归问题：给定初始结构和条件信息，模型逐步学习并生成后续轨迹。 与普通自回归模型不同，ProAR不直接输出一个确定的下一帧结构，而是将每一帧建模为一个结构化的多元高斯分布。模型不仅预测该帧最可能出现的位置（均值），还预测协方差，用于表达不同残基区域的运动不确定性以及局部相关变化。之后，模型再从该分布中采样得到具体的构象。 这种设计有两个直接作用。首先，它避免了确定性预测容易产生的平均化问题，使模型能够生成多样化的构象。其次，协方差结构为蛋白质不同区域的动态差异提供了显式表达能力——例如结构化区域与无序区域，它们的运动幅度和相关模式往往差别很大。 **双网络协同建模中间态与未来态** ProAR使用两个互补的网络模块：插值器和预测器。 插值器的任务是：给定两个端点构象，预测中间时刻的构象分布。具体来说，它以当前帧和未来某个端点帧为条件，输出中间帧的均值和稀疏结构化协方差，并通过负对数似然与结构损失共同训练。 预测器的任务是：在给定当前历史结构的条件下，预测未来帧。它采用corruption-refinement机制：先对历史构象施加与预测跨度相关的随机扰动，再基于当前结构进行一次性精化预测。 两个网络共享基于SE(3)等变模块的几何骨干，结合IPA与EGNN，并利用ESM-2嵌入以及时间步、氨基酸序列、二级结构和残基索引等特征，为模型提供序列、结构和时间信息。 **长轨迹能否稳定，取决于如何抑制自回归漂移** 自回归生成的一个核心挑战是误差累积。即使每一步的预测误差很小，长时间递推下去，轨迹也可能偏离真实分布。对于分子结构来说，这种漂移还可能导致不合理的键长、原子碰撞或结构扭曲。 ProAR为此设计了抗漂移采样策略。在每个自回归循环中，预测器先给出远端未来帧的预测；插值器再根据当前帧和这个未来帧，生成中间帧；随后，预测器利用更接近目标时刻的中间帧继续精化未来帧。随着上下文逐渐接近目标时刻，未来帧预测被迭代修正，从而减轻自回归过程中的漂移。 这一机制使ProAR在保留概率采样能力的同时，能够稳定生成任意长度的轨迹。 **实验验证：更稳定的长轨迹，更准确的构象变化** ProAR在ATLAS数据集上进行了评估。ATLAS包含约1300个不同大小和拓扑结构的蛋白质，每个蛋白质有三条独立的100 ns MD模拟轨迹。实验覆盖了长轨迹生成、构象采样和构象插值三个任务。 1. **长轨迹生成：250帧预测中保持更低误差** 在长轨迹生成任务中，ProAR从初始结构出发，生成250帧轨迹，并与100 ns参考MD轨迹比较。以逐帧Cα-RMSE来衡量，ProAR在所有评估长度上都优于MDGEN；在250帧处，误差从3.813 Å降至3.529 Å，降低了约7.5%。 考虑到MD轨迹本身就有随机性，论文进一步在PCA空间中比较了生成轨迹与参考轨迹的构象位移分布。结果显示，ProAR在四项位移指标上均优于MDGEN，平均提升约25.8%。这说明它不只是在降低单帧误差，而是更准确地捕捉了构象变化的幅度与分布。 2. **构象采样：面向轨迹训练，也能逼近平衡分布** 虽然ProAR的主要目标是生成时间相关的MD轨迹，但它也在时间无关的构象采样中表现稳健。与AlphaFlow、CONFDIFF等专门的构象采样模型相比，ProAR在7项指标中的5项取得了最佳结果。这说明概率自回归轨迹生成也能较好地覆盖MD模拟对应的平衡构象分布。 3. **构象插值：在两个状态之间恢复连续过渡** 在构象插值任务中，ProAR连接起始构象与远端构象，生成中间过渡路径。82个ATLAS测试案例显示，生成路径在PCA空间中呈现出平滑、定向的状态转变趋势，并且与参考MD轨迹比较一致。这表明插值器不仅能补全中间结构，也学到了构象转变中的动态规律。 **ProAR的意义：把分子动力学的生成机制写进模型** ProAR的贡献不只是提高了若干指标。更核心的是，它为蛋白质动力学轨迹生成提出了一种更贴合问题底层结构的建模范式：用自回归机制对应MD的逐步演化，用概率分布表达构象不确定性，用抗漂移采样控制长程递推中的误差累积。 这一区别使ProAR同时具备了三个能力：生成任意长度轨迹、捕捉时间相关的构象多样性、并在长轨迹生成中保持稳定。 对AI for Science研究而言，ProAR也提供了一个更一般的启示：在科学生成任务中，模型结构应尽可能反映对象本身的生成机制。对于分子动力学来说，这意味着不仅要生成合理的结构，还要建模结构随时间演化的随机过程。