最近arXiv上出现了一篇关于分子生成的论文，名叫Sesame。这篇文章真正有意思的地方，不在于它又搞出了一个分子生成模型，而是它试图解决AI分子生成与真实药物化学流程之间的一个关键错位。

先说说这个“错位”在哪。现实中，药化项目里最常见的任务不是让AI从零开始“变”出一个分子，而是给你一个已经验证过的hit、一个核心骨架或者一个想保留的片段，在这个基础上做先导优化。但大量生成模型把问题设定成了给定蛋白口袋后从头生成小分子，这个设定虽然有利于方法学展示，但距离药化专家的日常操作，始终隔着一层。

Sesame的想法很直接：能不能把蛋白口袋和药化片段都看成一种连续的空间密度图，然后用同一个条件机制去引导扩散模型，同时生成原子类型、键类型和三维坐标？这样一来，模型既能做de novo生成，也能在药化专家保留的片段上继续“生长”分子。实验数据也支持了这个方向：在片段条件生成中，有94.8%的分子保留了种子片段；经过简单后处理后，蛋白+片段与仅蛋白两种场景的分子有效率分别达到了92.4%和88.7%。

当然，必须清醒地看到，这项工作目前主要还停留在生成有效性和性质分布验证的阶段，距离真正的活性验证、可合成性评估以及前瞻性实验，还有很长的路要走。

为什么这篇论文值得关注？

AI分子生成领域存在一个长期矛盾：模型越来越擅长在三维空间里“画”分子，但药物发现的实际问题，往往是要求模型在已有信息的约束下做合理修改。

想想看，一个真实的药化项目里，研究者手里通常已经有了一个hit、一个核心的scaffold、几个关键的相互作用位点，或者一个希望保留的片段。真正困难的问题是：哪些位置可以长取代基？哪些相互作用需要增强？如何在不破坏核心结构的前提下，改善口袋匹配、优化理化性质、提升可合成性？

很多生成模型把问题定义为de novo ligand generation，即给定蛋白口袋后从零生成小分子。这个设定很适合作为学术方法进行展示，但它和先导优化的实际需求之间，还差着一段距离。另一方面，像scaffold decoration、fragment growing、linker design这类方法虽然更贴近药化流程，但它们往往把片段当作一个死板的约束条件，也就是固定住某些原子和键，然后让模型去补全剩下的部分。这样做的问题是，模型容易被这种离散的原子级约束卡住，难以把片段、口袋环境和整个分子的几何结构放到一个统一的生成过程中去处理。

Sesame的切入点就在这里：它把蛋白口袋和片段都转换成空间密度图，让二者成为同一种类型的连续条件信号。模型不再需要分别为pocket和fragment设计两套不同的条件模块，而是用一个统一的密度图接口来学习：哪里是疏水区域，哪里是氢键供体/受体，哪里存在空间位阻或范德华排斥，以及药化专家希望保留的片段究竟长什么样。

研究背景

基于结构的药物设计中的生成模型，大致面临三类瓶颈。

第一类是表示瓶颈。蛋白口袋是一个三维物理环境，里面包含了形状、静电、疏水性、氢键、芳香相互作用和空间排斥等各种信息。传统方法通常把蛋白原子作为图或者点云输入模型，这能保留原子级结构，但模型需要自己从一堆原子类型和坐标中，去学习更复杂的局部物理场。而Sesame选择把口袋预先转成多通道的密度图，这相当于把一部分物理化学信息直接显式地放到了空间网格中，模型学起来自然更容易一些。

第二类是任务瓶颈。De novo生成强调从零探索广阔的化学空间，但先导优化更强调在已有结构基础上进行局部修改。很多模型可以生成全新的分子，但不一定能尊重药化专家指定的核心片段。Sesame明确地把fragment-conditioned generation当作核心任务，而不是一个附属功能，这一点非常关键。

第三类是扩散对象的瓶颈。小分子既有连续的三维坐标，又有离散的原子类型和键类型。如果只扩散坐标，会丢掉化学图信息；如果只扩散分子图，又难以生成合理的三维构象。所以Sesame设计了一个混合扩散过程：坐标用高斯扩散，原子类型和键类型用categorical扩散，并在反向过程中把它们联合起来一同去噪。

以往方法

已有的工作大致可以分为几条路线。

第一条是三维点集扩散。这类模型直接在原子坐标和原子类型上做扩散，强调E(3)/SE(3)等变性，很适合生成三维分子构象。但许多方法需要在采样前固定原子数，这就很难自然地表达出“长出几个原子”、“删掉几个原子”或者“从片段继续扩展”这类药化中常见的操作。

第二条是口袋条件生成。像TargetDiff、DiffSBDD这类方法，把蛋白结合位点作为条件，直接在口袋中生成配体。它们推动了基于结构的de novo设计，但通常更关注从口袋生成新配体，而不是从已有的hit或scaffold出发做先导优化。

第三条是scaffold decoration、fragment linking和fragment growing。这类方法更贴近药化，但是很多做法把scaffold或fragment固定成离散的原子结构，让模型围绕这个硬约束去做补全。硬约束虽然清晰，但不够柔性。真实药化中想保留的，很可能是一个空间形状、一个关键相互作用或者一个局部药效团，而不一定是完全固定死的每个原子的三维位置。

第四条是空间场或voxel表示。这类方法把分子或口袋表示成三维空间场，比如形状、电势、药效团或者相互作用的密度。Sesame吸收了这条路线的思想，但它的关键不是单纯使用voxel，而是用同一种密度图条件同时表达口袋和片段，并通过类似Pairformer的结构，让基于点集的分子生成模型去主动读取这些空间场信息。

Sesame的核心思想：把口袋和片段统一成空间条件

Sesame的中心假设可以用一句话概括：如果蛋白口袋和药化片段都能被表示为连续的空间密度场，那么模型就能用同一套条件机制，同时完成de novo生成和片段引导的先导优化。

这个设计有两个重要的含义。

第一，片段不再只是一个固定的原子集合，而是一个空间先验。药化专家可以把一个hit剪成自己想保留的核心结构，Sesame将这个片段转成ligand density map，再和protein density map一起输入模型。模型看到的不是必须一动不动的离散scaffold，而是一个连续的场：这里已经有结构占位了，这里有相互作用特征，模型应该围绕它继续生长。

第二，蛋白口袋和片段共享同一种“条件语言”。蛋白口袋提供外部环境，片段提供内部起点，二者都通过密度图条件模块进行输入。模型不需要为pocket和fragment写两套独立结构，而是在同一个空间读取机制中，学习如何利用这两类信息。论文也强调，这使得Sesame能同时支持“仅蛋白”的de novo设计和“蛋白+片段”的先导优化。

5. 方法细节：Sesame到底是怎么做的？

5.1 任务定义与输入输出

Sesame生成的分子最多包含50个重原子。模型的输入包括：当前扩散步下的带噪声原子类型、带噪声原子坐标、带噪声键类型、三个独立的噪声水平（坐标、原子类型、键类型）、可选的蛋白密度图、可选的配体或片段密度图，以及用于控制条件是否存在的“密度门”。

模型则输出三个结果：每个潜在原子位置的原子类型logits、每个原子的三维坐标，以及每对原子之间的键类型logits（并通过对称化保证i-j和j-i的键一致）。

为了支持可变原子数，Sesame没有让模型直接决定生成多少个原子，而是设定最大原子数N=50，并增加一个“伪空”原子类型。最终不存在的原子位点，模型会将其预测为None。这是一个实用但不完美的设计：它让固定维度的网络可以生成不同大小的分子，但也带来了论文中观察到的spurious atoms问题。

5.2 数据表示：原子点集 + 原子对表示 + 空间密度图

Sesame的主体网络叫做MoleculePairformer，包含两类核心表示。

第一类是single representation，即每个原子的表示，维度是N × 384。它承载了单个原子槽位的信息，包括当前的原子类型、三维位置、扩散时间步等。

第二类是pair representation，即每对原子的表示，维度是N × N × 128。它承载了原子对之间的相对几何和键类型信息。这个设计明显借鉴了AlphaFold系列中的Pairformer/Evoformer思路：分子不是孤立原子的集合，而是原子对关系高度约束的结构，因此pair track对于建模键、距离、角度和整体拓扑至关重要。

原子类型不是简单的元素标签，而是元素与隐式氢数的组合。论文使用了16类常见的类药重原子状态，例如C0、C1、C2、C3、N0、N1、N2、O0、O1、F、P、S、Cl、Br、I等，再加上伪空原子类型，一共17类。这样做的好处是，模型不显式生成氢原子，也能通过隐式氢数来编码局部的价态信息。

键类型则包括单键、双键、三键、芳香键和None。因为绝大多数原子对之间没有键，所以在键扩散中，None类占了极大的先验权重。

密度图是Sesame的关键条件输入。每个蛋白或配体密度图都是一个尺寸为6 × 32 × 32 × 32的三维网格，分辨率0.5 Å，立方体边长16 Å。6个通道分别编码电荷、疏水性、氢键供体、氢键受体、芳香相互作用和范德华势。之后，密度图会经过3D CNN和MaxPool，变成一个尺寸为384 × 12 × 12 × 12的体素特征。

5.3 密度图条件模块：模型主动决定看哪里

Sesame最有趣的模块是DensityMapConditioning。普通的voxel模型往往把整个网格直接送进3D CNN，然后让模型全局消化。但Sesame的分子主体仍然是原子点集和原子对表示，因此它需要一个机制把体素场的信息转移到原子表示中去。

具体做法分三步：

第一步，模型从single representation中预测出一组采样点。每个Pairformer layer都会产生采样坐标。论文设定了4个attention heads，每个head产生256个采样点，总共1024个。可以这样理解：当前生成的分子雏形，会根据自身的状态，主动选择去读取口袋或片段密度场中的哪些位置。

第二步，用grid_sample对密度图做三线性插值，提取这些采样点处的密度特征。这样，模型不需要遍历整个3D网格，而是用一种可学习的方式，读取与当前生成状态最相关的空间区域。

第三步，把采样点坐标和密度特征拼接起来，作为cross-attention的key/value，分别更新single representation和pair representation。然后通过一个带门控的残差连接，把更新结果加回到原始表示中去。

这个设计的精妙之处在于，它把体素条件从一个静态的背景，变成了一个可以查询的空间记忆。模型不是被动地接收口袋，而是在每一层，根据当前的原子和原子对状态，自己决定从密度场中去提取什么信息。

5.4 MoleculePairformer：用单体轨道和成对轨道共同建模分子

每个Pairformer layer包括几类操作：从口袋/片段密度图读取空间信息的密度图条件模块、用于更新原子对表示以捕捉三体关系的三角乘法和三角注意力、用pair表示作为注意力偏置来更新single表示的pair-biased注意力、SwiGLU前馈网络，以及残差连接和层归一化。

这套结构的逻辑非常清晰：分子生成不是只预测每个原子在哪里，而是要同时满足局部价态、键连关系、三维距离、整体拓扑和口袋几何等多重约束。Single track负责原子级信息，pair track负责原子对关系，density conditioning负责把外部空间场注入这两条轨道。论文使用了24层Pairformer，single维度384，pair维度128，注意力头数为4。

5.5 混合离散-连续扩散：坐标、原子类型、键类型一起去噪

Sesame的扩散过程不是单一变量的扩散，而是三个变量共同扩散：连续坐标(C)、离散原子类型(A)和离散键类型(B)。

坐标使用Gaussian diffusion。前向过程向真实坐标加入高斯噪声，噪声强度由一个power-law schedule控制，最小噪声0.01 Å，最大噪声8 Å。一个重要的细节是，原子点集本质上是无序的。加噪后，第i个带噪声的点，未必还对应真实分子中的第i个原子。为了解决这个对应问题，作者使用了改进的Jonker-Volgenant分配算法，把带噪声的点与真实原子重新匹配，以最小化总位移。这个匹配并不移动点的位置，只是重新定义了哪个带噪声的点应该向哪个真实原子去噪。随后，原子类型和键矩阵也按同样的置换重新排列。

原子类型使用categorical marginal diffusion。噪声水平由余弦schedule控制。当噪声为0时，保持真实类型；当完全加噪时，原子类型趋向于均匀分布。这样做是为了避免模型在完全噪声状态下，天然地偏向训练集中间出现更频繁的原子类型。

键类型也使用categorical diffusion，但先验不是均匀的。因为分子图中大多数原子对都没有键，所以作者给“无键”设定了0.99的先验权重，而给单键、双键、三键和芳香键各分配一个很小但非零的权重。这一设计符合分子图的稀疏性，也避免了反向采样时合法键类型的概率变成严格为零。

在反向过程中，网络会预测干净的原子类型logits、干净的键logits和干净的坐标。坐标使用DDIM风格的决定性更新；原子类型和键类型则根据模型预测的x0分布以及离散扩散的贝叶斯后验进行采样。论文特别强调，在离散反向后验中，一个与条件概率相关的分母不能从求和中提出来，否则会在低噪声阶段把概率过度集中到主类中，伤害对少数类别的预测。这个细节看起来有点数学化，但对化学生成来说很重要，因为少数原子类型或少数键类型，往往决定了分子真正的化学多样性。

5.6 训练目标：不只预测类型，还约束几何关系

训练时，Sesame从真实分子出发，随机采样三个噪声水平，得到带噪声的原子类型、键和坐标，然后让模型预测去噪后的原子类型、键类型和坐标。

损失函数由四部分组成：带0.02标签平滑的原子类型交叉熵、带0.001标签平滑的键类型交叉熵、坐标均方误差(LDDT-like loss)，以及一个使用0.5、1.0、2.0、4.0 Å四个阈值来衡量原子对距离是否接近真实结构的损失。这四项损失简单相加，没有额外的权重。这个LDDT-like loss的意义在于，它不只要求单个原子的坐标准确，还要求多原子之间的距离关系合理，从而间接地约束了键长、键角、二面角和整体的几何结构。

5.7 数据与增强：从大规模可购买分子到合成结构复合物

Sesame使用了两类数据。

第一类是ZINC22的配体数据。作者称ZINC22包含超过370亿个可商业获得的化合物，他们下载了大约150亿个用于训练，并筛选出含有3到50个重原子的分子。每个分子会用RDKit生成3D构象，经过MMFF94初始化后，再计算配体密度图。

第二类是SAIR的蛋白-配体复合物数据，大约有800万个。论文说明这些主要是共叠合(co-folded)的合成结构，而不是实验解析的复合物。处理时，作者以配体为中心，在一定半径内提取结合口袋，计算蛋白原子的电荷、疏水性、氢键供体/受体、芳香性、范德华半径，并生成蛋白密度图。

数据增强包括两类：一类是随机三维旋转，用一个QR分解生成SO(3)上的随机旋转，避免模型记住固定的坐标方向。另一类是片段增强，作者使用RDKit的Murcko scaffold作为起点，随机采样目标片段的大小。如果目标片段小于scaffold，就随机删原子，但不能让片段断裂；如果目标片段大于scaffold，就从原分子中逐个加回与当前片段相连的原子。这样可以得到一组大小分布较均匀，但偏向scaffold-like的片段。在50%的配体条件场景中，这个片段被用于生成配体密度图。

5.8 轨迹微调：让训练更接近真实采样

扩散模型的训练通常是在随机噪声水平下做单步去噪，但真实的生成过程是多步反向采样。这两者之间存在一个“训练-采样”不匹配的问题。Sesame用trajectory finetuning来处理这个问题。

具体流程是：先按照预训练的方式采样一个数据点，把它加噪到随机噪声水平；然后从这个状态开始运行100步反向扩散，记录下每个中间状态；接着，把最终的预测结果与ground truth做匹配，并用匹配得到的置换去重新排列真实的分子；最后，把每个中间状态和重新排列后的真实目标组成训练样本，继续微调模型。

这个设计非常关键，因为模型在采样的早期，很可能会交换原子槽位。如果仍然用原始的ground truth顺序去监督它，就会导致训练目标和模型的实际轨迹错位。重新匹配，相当于承认了生成轨迹中的原子身份会发生置换，并让监督信号跟上这种置换。

5.9 实际使用流程

如果用于先导优化，一个典型的流程可以是这样的：

1. 药化专家从已有的hit中选择希望保留的scaffold或片段。
2. 将蛋白口袋转成蛋白密度图。
3. 将片段转成配体密度图。
4. Sesame从高噪声状态开始，联合生成原子类型、键类型和三维坐标。
5. 对生成的分子做后处理，去除孤立的spurious atoms。
6. 进行价态检查、性质过滤、对接/重打分、可合成性评估和实验验证。

如果用于de novo设计，则只需要输入蛋白密度图，让模型在口袋条件下生成新的分子。论文最强调的两种药物发现场景，正是“蛋白+片段”的先导优化和“仅蛋白”的从头生成。

6. 实验设计与关键结果

Sesame的验证主要围绕不同的条件模式展开：蛋白密度图+完整配体密度图、蛋白密度图+片段密度图、仅蛋白密度图、仅完整配体密度图、仅片段密度图，以及无密度图。

评价指标包括两类：一类是单步去噪指标，如类型精度、键精度、真实键精度、键精确率、键召回率、位置均方误差和LDDT。这些指标用来衡量模型在随机部分加噪输入下，一步预测干净结构的能力。另一类是20步反向扩散验证指标，包括单片段、原子有效性和分子有效性。这里“单片段”指的是生成的分子是否为一个连通的单片段分子，“原子有效性”指原子价态是否合理，“分子有效性”则指整个分子同时满足连通性和原子价态有效性。论文指出，对于可变原子数模型，生成完整连通的分子是一个明显的挑战。

6.1 条件信息确实有用，但不同指标读法不同

在预训练模型中，蛋白密度图+完整配体密度图条件下的单步指标最好，例如类型精度达到了0.983，位置均方误差0.022，LDDT 0.982。这并不意外，因为完整的配体密度图几乎为目标分子提供了一个很强的结构先验。相比之下，仅蛋白条件就更难了，因为模型必须从口袋环境中去生成一个完整的分子。

但如果我们看20步的生成轨迹，差异就没有单步那么明显了。在预训练时，分子有效性在蛋白+片段、仅蛋白、蛋白+完整配体和无条件等条件下分别约为0.776、0.773、0.755和0.734。这个结果说明，完整的配体条件虽然有助于一步重构，但未必能直接带来最高的完整生成有效率。这提示我们，生成质量不仅取决于条件信息的多少，也取决于整个反向轨迹是否稳定。

6.2 轨迹微调改善了多步生成

经过微调后，轨迹级别的指标整体上得到了改善。仅蛋白条件下的分子有效性从0.773提升到了0.825，蛋白+片段从0.776提升到0.805，无条件从0.734提升到0.763。单片段指标的改善也很明显，比如蛋白+片段从0.939提升到0.964，仅蛋白从0.857提升到0.899。

这说明trajectory finetuning的价值主要体现在生成轨迹层面，而非单步去噪层面。论文也指出，微调后单步指标大致持平或略有下降，但轨迹级别的指标显著改善。这是合理的：因为微调的目标更接近真实的采样过程，而不是单步重构。

6.3 片段条件没有被模型忽略

对先导优化来说，关键问题不是模型能不能生成有效分子，而是它是否尊重输入的片段。论文报告，在所有片段条件生成中（包括蛋白+片段和仅片段），94.8%的生成分子都包含了种子片段作为子结构。这是Sesame论证“片段密度图作为软先验是有效的”这一核心观点的关键证据。

但也要注意，保留片段不等于生成的分子活性更好，也不意味着修饰方向在药化上是合理的。它只证明了条件没有被模型忽略，而不能说明先导优化已经成功了。

6.4 后处理大幅提高有效率，但也暴露了模型问题

论文指出，模型最主要的错误是生成了spurious atoms（虚假原子），尤其在片段条件场景中尤为明显。这些多余原子通常是没有任何键连接的单原子。经过简单的后处理去除这些原子后，蛋白+片段和仅蛋白这两种核心药物发现场景的分子有效性分别达到了92.4%和88.7%。

这个结果有两面性。一方面，错误类型比较简单，通过后处理就可以修复。另一方面，这也说明模型内部的可变原子数控制还不够干净。虽然伪空原子机制让固定最大原子数的模型可以生成不同大小的分子，但它并没有完全解决“哪些原子应该存在”这一问题。

6.5 药物样性质分布接近SAIR配体，但这不是活性验证

论文比较了Sesame生成分子与SAIR配体在性质分布上的差异，包括分子量、cLogP、TPSA、QED、重原子数、sp3碳比例等，并用Lipinski五规则作为参考。Figure 3显示，Sesame生成分子的性质分布大体上接近SAIR配体，其中片段条件生成略优于从头生成。

这说明Sesame没有生成大量明显偏离药物样分布的分子。但这类性质分布验证只能说明生成的分子在统计性质上类似训练集或参考集，完全不能说明它们真的能结合目标、具备构效关系价值、可以被合成，或者能在实验中显示出活性。

6.6 采样路径很重要：先定几何，再定类型？

Sesame的扩散噪声空间有三个维度：坐标、原子类型和键类型。论文对噪声schedule做了一个扫描，用20步采样、64种gamma组合和2048个随机初始状态来评估采样质量。结果显示，较大的位置gamma相比原子gamma更优。作者解释为，先把位置固定下来，再确定原子类型是更合理的做法。更有意思的是，较大的键gamma也有利，这意味着较早地确定大部分非键关系和整体键矩阵，可以为坐标与原子类型的去噪提供一个结构上的偏置。

这一点对后续的分子扩散模型很有启发：小分子生成并不是所有模态同步去噪就最好。键拓扑、三维几何和原子类型之间，可能存在一个更优的解耦节奏。

启发

第一，生成模型需要更贴近药化操作。 Sesame的价值不是单纯生成新分子，而是把fragment growing放到了和de novo design同等重要的位置。这更接近真实项目中，药化专家与AI模型协同工作的流程。

第二，连续空间场可能成为结构感知生成的重要接口。 图表示法适合保留离散结构，密度图则适合表达空间物理环境。Sesame尝试用密度图把蛋白口袋、片段和物理相互作用统一起来，这比单纯把蛋白原子坐标喂给模型要更直接。

第三，混合扩散不能只看模型架构，也要看反向采样的数学。 论文对离散反向后验的细节、原子匹配、键的先验和噪声schedule都做了专门的处理。这提醒我们，在小分子生成中，很多质量问题未必来自网络不够大，而可能来自扩散变量的定义和采样路径的不合理。

第四，trajectory finetuning是值得关注的方向。 真实的采样轨迹和训练时随机加噪的状态是不同的。让模型在自己的rollout上继续学习，有助于减少多步采样带来的累积误差。

局限性

这篇工作方法设计很有新意，但它的证据边界也比较清晰。

第一，缺少真实的药物发现闭环。 论文主要验证了分子有效性、片段保留率和性质分布，没有报告对接富集因子、结合亲和力相关性、合成路线、体外活性或前瞻性实验。因此，它证明了模型可以生成看起来合理且尊重片段的分子，但还没有证明这些分子能成为真正的hit或lead。

第二，对比基线不足。 论文在相关工作部分讨论了TargetDiff、DiffSBDD、FLOWR、ShEPhERD、DiffLinker、DiffDec等方法，但在实验部分主要是Sesame内部不同条件模式的验证，缺少与强基线在同一benchmark上的系统比较。因此，很难判断Sesame相比现有的口袋条件生成或基于片段的生成方法，其实际优势究竟有多大。

第三，对SAIR数据的性质需要谨慎看待。 SAIR被描述为主要由共叠合的合成结构构成，而不是大规模实验解析的复合物。用这类数据训练结构生成模型可以带来规模优势，但也可能引入共叠合模型本身的偏差。生成分子的性质接近SAIR配体，并不等价于接近真实药物项目中的活性化合物分布。

第四，密度图表示有压缩损失。 空间密度图可以表达局部物理环境，但会弱化残基身份、蛋白序列上下文、局部构象异质性等因素。论文中的蛋白密度图使用了硬编码的参数，且不根据局部环境进行调整，这对于复杂的结合位点来说，可能是不够的。

第五，化学有效性仍依赖后处理。 Spurious atoms是论文明确提到的主要错误。虽然可以通过去除孤立原子来改善有效率，但理想的生成模型应该尽量从采样过程中减少这类错误，而不是依赖后处理来修补。

第六，合成可及性尚未内生化。 论文也承认，生成结构有效的分子不等于可合成。Sesame目前是基于原子的生成，并未直接在building block、反应模板或逆合成约束的空间中生成。后续如果用于真实项目，还需要接入合成可及性过滤或反应约束生成。

对AI制药未来发展的意义

Sesame的方向有三个潜在的影响。

第一，它推动结构感知的分子生成，从纯de novo走向人机协同的先导优化。 未来更有价值的AI工具，可能不是替代药化专家，而是让药化专家指定要保留的结构、关键相互作用或空间约束，然后由模型快速生成可比较的局部改造方案。

第二，它提示我们，pocket、fragment、pharmacophore、interaction field可以被统一成空间条件的接口。 如果这一思路继续发展，未来的模型可能会输入多种空间场：蛋白口袋场、已知配体场、药效团场、排斥场、亲和力热点场、合成可达片段场，然后由生成模型综合这些条件来生成分子。

第三，它为分子扩散模型提出了更精细的设计问题：不同模态应该如何加噪和去噪？ 坐标、键、类型、片段约束、口袋条件之间，是应该同步更新，还是按某种节奏逐步确定？Sesame的噪声schedule扫描说明，这类问题不只是实现细节，而是会直接影响生成质量的。

不过，真正要走向AI制药的应用，还需要把Sesame这样的生成引擎放入一个更完整的闭环之中：生成、过滤、对接/重打分、分子动力学模拟或物理校正、合成路线评估、实验测试、活性反馈和再训练。只有进入这个闭环，模型的生成能力才有可能转化为真正的发现能力。