—— 从“预测一个分数”走向“解释一个患者的肿瘤免疫状态”
COMPASS 概念瓶颈架构以“漏斗”意象呈现——将高维基因表达逐层汇聚为可解释的肿瘤免疫概念。（来源：由Daniel Marbach 博士设计与提供）
最近，哈佛医学院、罗氏和浙江大学在《自然·医学》上发表了一项引人关注的工作，带来了一个名为 COMPASS 的模型。这个模型的目标很明确：解决免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中那个老生常谈却又悬而未决的难题——预测患者到底能不能从中获益。
传统生物标志物，比如 TMB、PD-L1 表达水平、CD8 T 细胞浸润程度，虽然有一定的参考价值，但在跨癌种、跨药物、跨临床队列的背景下，泛化能力始终是个瓶颈。COMPASS 的出发点正是这个痛点：它不仅想预测“响不响应”，更重要的是，它试图回答“为什么响应”或“为什么耐药”，把背后的肿瘤免疫微环境（TIME）机制讲清楚。
基于“概念瓶颈”的可解释建模
COMPASS 的核心思想其实很直接：它不把肿瘤转录组当成黑箱来处理。患者的 bulk RNA-seq 表达谱进入模型后，会先经过一个“人类可读的生物学概念”层，再由这些概念给出最终的预测判断。这种叫作“概念瓶颈变换器”（concept bottleneck transformer）的架构，相当于强制把预测路径“路由”到具有明确免疫学含义的中间变量上，这样一来，每一步判断都有迹可循。
具体是怎么实现的？模型把上万个蛋白编码基因的表达信息，通过多个免疫基因签名，逐级汇聚成 44 个患者级别的免疫概念——其中 43 个是生物学概念，再加 1 个代表癌种的 token。这些概念覆盖了 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、巨噬细胞、IFNγ 通路、TGFβ 通路、血管内皮排斥、基因组完整性与细胞增殖等关键免疫过程，基本上把肿瘤免疫的动态图景都囊括了进来。训练分两步走：先在 TCGA 的 33 个癌种数据上做自监督对比学习预训练，让模型先学会泛癌种的肿瘤免疫表征；然后迁移到真实的免疫治疗临床队列上，做参数高效的微调。模型提供了 FFT、PFT、LFT、NFT 四种微调模式，以适应从几十例到几百例不等的小样本队列。
图 1｜COMPASS 概念瓶颈基础模型。(a) 通过分层概念学习迁移免疫肿瘤学知识；(b) 泛癌种自监督预训练；(c) 临床队列微调与个体化响应图谱；(d) 由基因编码器、分层概念投影器与分类器组成的模型架构；(e) 四种微调策略（FFT/PFT/LFT/NFT）。（来源：原文 Fig. 1）
为什么不用 ssGSEA？—— 可学习概念 vs 固定打分
一个很自然的问题来了：既然要把基因映射到通路或细胞类型，直接用 ssGSEA 或几何平均这类传统基因集打分不就行了吗？论文在扩展数据图 2 里给了很清晰的解答。
传统方法（比如 A verage、ssGSEA）的聚合规则是固定的、不可学习的：每个基因贡献相同，概念之间相互独立，无法根据下游任务去自适应地调整权重。而 COMPASS 用的是可学习的注意力聚合——从基因到基因集，再到概念，每一层的权重都由模型自己去学。
结果挺有意思。拿“细胞毒性 T 细胞”和“耗竭 T 细胞”这两个概念来说，用 A verage 和 ssGSEA 打分时，两者呈现强正相关（r ≈ 0.54–0.56），因为两组基因高度重叠，固定打分很难区分。但 COMPASS 在微调之后学到了二者的负相关（r ≈ −0.45 / −0.35），这才更符合免疫学的常识——“杀伤功能”和“功能耗竭”本就应该是此消彼长的关系。这说明可学习概念不是简单复刻基因集平均，它确实能捕捉到传统打分遗漏的那部分功能性免疫状态。
扩展数据图 2｜COMPASS 与传统基因集打分方法（几何平均、ssGSEA）的对比。(a) 打分范式示意：传统方法聚合规则固定，COMPASS 各层可学习；(b) 细胞毒性 T 细胞与耗竭 T 细胞得分的相关性——固定打分呈正相关，COMPASS 学到负相关。（来源：原文 Extended Data Fig. 2）
跨队列、跨癌种、跨药物的泛化预测
研究系统整合了 16 个免疫治疗临床队列，总计 1,133 名患者，覆盖 7 类癌种和多种免疫检查点抑制剂——包括 anti-PD-1、anti-PD-L1、anti-CTLA-4 以及联合治疗。这些队列在活检部位、测序平台和分析流程上差异不小，恰好为模型的泛化能力提供了一个天然的测试场。
图 2a｜16 个临床队列概览：涵盖 BLCA、SKCM、KIRC、LUAD 等 7 个癌种，多种 ICI 靶点、药物与测序平台。（来源：原文 Fig. 2a）
在留一队列（lea ve-one-cohort-out）验证中，COMPASS 在 22 种已有方法里拿到了最优的平均表现：准确率比次优方法提升 8.5%，AUPRC 提升 15.7%，MCC 提升 12.3%。更关键的是，它能泛化到训练中从未见过的癌种、药物和靶点。举个例子，只用 PD-1/PD-L1 队列训练出来的模型，就能预测 CTLA-4 治疗的响应，准确率达到 70.8%；只用单药队列训练，就能预测“伊匹木单抗 + 帕博利珠单抗”联合治疗的响应，准确率高达 85.3%。这强烈暗示，不同免疫治疗策略之间存在可迁移的肿瘤免疫规律。
多阶段微调（MSFT）：面向新药与新癌种的域适应
在真实的药物研发场景里，早期临床试验往往只有极少的目标药物数据，这时候要指导适应症选择、做患者富集，难度非常大。针对这个问题，COMPASS 设计了一套多阶段微调策略（multi-stage fine-tuning, MSFT），把“域适应”这个任务拆解成层层递进的三步：先在泛癌 TCGA 上做自监督预训练，学通用的肿瘤免疫表征；再在异质的泛 ICI 队列上做粗粒度微调；最后在特定药物（或联合方案）的小队列上精调。这样就把共享的免疫响应规律，逐级迁移到具体的治疗场景中去。
为了验证这套策略的效果，作者构建了三种药物特异性模型进行系统比较：SSFT1（只用药物特异队列的单阶段微调）、SSFT2（只用泛 ICI 队列的单阶段微调）和 MSFT（先泛 ICI、再药物特异的两阶段微调）。为了防止数据泄漏，粗调阶段会排除所有与目标药物共享靶点的队列——比如构建帕博利珠单抗模型时，会把所有 anti-PD-1 药物都排除掉。
结果很清楚：两阶段的 MSFT 优于任何单阶段策略。以阿替利珠单抗（anti-PD-L1）为例，在留出的肾癌（KIRC）队列上，MSFT 达到 73.7% 的准确率，高于只用药物队列的 SSFT1（70.3%）和只用泛癌数据的 SSFT2（60.7%）；帕博利珠单抗和纳武利尤单抗模型同样以 MSFT 表现最佳（82.9% / 73.0%）。在更极端的小样本场景下——比如只有 33 例 LUAD 帕博利珠单抗患者——MSFT 的准确率高达 91%，而单阶段的 SSFT1 只有 67%。
这意味着，即便某个新药或新癌种只有几十例数据，也能借助 COMPASS 预训练得到的通用免疫表征，快速搭建一个可用的药物特异性预测模型。这套路径对适应症选择、临床试验入组和反向转化研究来说，提供了一种参数高效、抗过拟合的域适应方案。
图 4｜多阶段微调（MSFT）。(a) 三种策略示意：SSFT1 仅用药物特异队列、SSFT2 仅用泛 ICI 队列、MSFT 为”泛 ICI → 药物特异”的两阶段微调)。
零样本预测：COMPASS-NFT 无需微调的原型推理
如果目标队列极小，甚至完全没有响应标签，这时候即便做轻量微调，也可能带来过拟合。为此，COMPASS 在 FFT、PFT、LFT 这三种参数化微调模式之外，还提供了第四种——NFT（no fine-tuning，零样本）：它冻结全部预训练权重，不做任何梯度更新，直接在 44 维的概念空间里用原型推理完成预测。
工作机制是这样的：从少量带标签的参考患者出发，响应者（CR/PR）和非响应者（SD/PD）经过冻结的编码器 f 映射成各自的 TIME 概念特征向量，按类取均值并做 L2 归一化，得到两个类原型 μ₁（响应）和 μ₂（非响应）。对于一位新的查询患者，先得到其归一化的概念向量 μᵢ，再分别与两个原型计算余弦相似度，相似度更高的一方——比如 0.8 对 0.2——就决定了标签。
因为完全复用了预训练的概念空间、不需要任何训练，NFT 特别适合样本量极小（约 30 例以下）以及真正零样本迁移的场景。有意思的是，在最小队列的组内验证中，NFT 反而表现最佳——因为这个时候做额外微调只会带来过拟合。这样一来，COMPASS 就形成了一个从零样本（NFT）到全量适配（FFT）的完整策略谱系，可以根据队列规模和标签可得性灵活选择。
图 S1｜COMPASS-NFT 基于原型推理的零样本预测。以 2-way 4-shot 支持集为例：响应者（CR/PR）与非响应者（SD/PD）经冻结编码器 f 映射为 TIME 特征向量，按类取均值并归一化得到原型 μ₁、μ₂；新患者概念向量 μᵢ 与各原型计算余弦相似度，取更高者（如 0.8 vs 0.2）判定标签。（来源：原文 Fig. S1）
不止预测响应，更能预测生存与揭示耐药机制
在 IMvigor210 这个转移性尿路上皮癌队列（使用阿替利珠单抗）里，COMPASS 预测为响应者的患者，总生存期显著更长（HR = 4.37，P = 1.0 × 10⁻⁶），这个效果优于 TMB、PD-L1 IHC 和免疫表型等传统指标。
图 5a–d｜IMvigor210 队列生存分析。COMPASS 预测响应者的生存获益（HR = 4.37）明显优于 TMB（1.67）、PD-L1 IC（1.75）与免疫表型（1.85）。（来源：原文 Fig. 5a–d）
借助可解释的免疫概念，COMPASS 还揭示了一些传统免疫表型难以解释的现象。比如，有一部分“免疫炎症型”肿瘤虽然有 T 细胞浸润，却仍然不响应。模型提示，这些患者往往同时存在 TGFβ 信号激活、血管内皮排斥、CD4 T 细胞功能异常或 B 细胞缺陷等耐药机制。而某些“免疫荒漠型”非响应者，则以免疫缺陷特征为主。
图 5e–f｜免疫表型特异的概念图谱。雷达图（e）显示炎症型、排斥型与荒漠型肿瘤在促炎、TMB 相关、免疫排斥与免疫缺陷四类概念上的差异；热图（f）刻画不同响应—表型亚组的概念激活模式。（来源：原文 Fig. 5e–f）
可解释的个体化响应图谱
COMPASS 最具特色的能力之一，是为每一位患者生成个体化的响应图谱（personalized response map）。它把预测结果沿着概念瓶颈逐层拆解成五个层级——从基因表达、编码器表征、细粒度免疫概念、高层 TIME 概念，一直到最终的响应概率——并用注意力权重标注每一条连接的重要性，直接回答“这位患者为什么响应或为什么耐药”。
从四位代表性患者的图谱中可以看到截然不同的免疫路径：免疫炎症型响应者，主要由广泛的 IFNγ 和细胞毒活性驱动，几乎没有免疫抑制信号（P_R = 1.0）；免疫荒漠型响应者，则主要由基因组完整性和适度的 IFNγ 驱动，符合 TMB 相关机制（P_R = 0.8）；免疫炎症型非响应者，表现为 TGFβ 信号与 B 细胞缺陷共激活（P_R = 0.22）；免疫荒漠型非响应者，以免疫缺陷特征为主导（P_R = 0）。这类图谱把“黑箱评分”转化成了可核查、可生成假设的机制线索，对生物标志物驱动的患者富集和联合治疗靶点发现很有价值。
图 6｜个体化响应图谱解释单个患者的预测。(a) 炎症型响应者；(b) 荒漠型响应者；(c) 炎症型非响应者；(d) 荒漠型非响应者。颜色编码基因表达 z-score 与概念得分，连线粗细/深浅表示注意力权重。（来源：原文 Fig. 6；交互式工具见 immuno-compass.com）
概念之上再做注意力：COMPASS × Clinical Transformer 的模块化增强
COMPASS 学到的这 44 个概念，不仅能自己做预测，更是一种“即插即用”的模块化表征，可以去增强其他下游预测器。作者以近期发表在《自然·通讯》上的 Clinical Transformer（一种在概念/特征维度上做自注意力的临床转录组生存模型）为例，验证了这个思路——把 COMPASS 的概念接进去，在概念维度上再叠一层注意力，性能还能继续提升。
具体对比了四种整合策略：标准 Clinical Transformer 以 ssGSEA 打分得到的免疫签名作为输入 token，在这些概念维度上做注意力（ssGSEA-29 用 29 个免疫签名；ssGSEA-43 改用 COMPASS 的 43 个概念作为基因集，但仍用 ssGSEA 打分）。而 COMPASS + Clinical Transformer 则把输入替换为 COMPASS 编码器-投影器学到的 44 维可学习概念分数，再让 Clinical Transformer 在这些概念之上做跨概念自注意力，显式建模概念之间的相互作用；两个模块都先在 TCGA 上自监督预训练，再做迁移学习。
图 S29｜COMPASS 与 Clinical Transformer 的四种整合策略。(a) ssGSEA-29：29 个免疫签名经 ssGSEA 打分输入；(b) ssGSEA-43：以 COMPASS 的 43 个概念为基因集、仍用 ssGSEA 打分；(c) COMPASS + Clinical Transformer：用 COMPASS 的 44 维概念分数作为输入,再在概念维度上做注意力；(d) 端到端 COMPASS 响应模型。（来源：原文 Fig. S29）
结果证实，在概念维度上叠加这层注意力确实能进一步提升生存预测。在迁移学习设置下，COMPASS + Clinical Transformer 的平均验证 C-index 达到 0.638，高于 ssGSEA-29（0.629）和 ssGSEA-43（0.616），提升具有统计显著性（相较 ssGSEA 输入 p = 9.8×10⁻⁴、相较标准 Clinical Transformer p = 4.9×10⁻³）。
图 S31｜以 IMvigor210 留出时的验证 C-index 曲线。(a–c) 三种模型在 baseline 与迁移学习下 C-index 随 epoch 的变化；(d–e) baseline 与迁移学习下三模型的直接对比。迁移学习下 COMPASS + Clinical Transformer（红色）持续取得最高 C-index。（来源：原文 Fig. S31）
在更严格的留一队列独立测试中，COMPASS 系列同样领先：COMPASS-PFT 端到端响应模型平均 C-index 0.610，COMPASS + Clinical Transformer 0.605，均优于 TMB（0.567）和 cGAS-STING 通路模型（0.556）；在 IMvigor210 和 Gide 两个留出队列上，COMPASS-PFT 分别达到 C-index 0.624 和 0.720。
这说明，相比固定的 ssGSEA 打分，COMPASS 学到的概念是更好的模块化底座——把它接入多模态或 Transformer 预测器，并在概念维度上再做一层注意力，确实能起到“锦上添花”的效果。这支持了一种模块化策略：用可解释的转录组概念编码器去增强各类下游临床预测模型，而不必推倒重来。
面向精准免疫治疗的新范式
这项工作展示了一种新的 AI 医学建模范式：从单一 biomarker 走向多维免疫概念，从队列内预测走向跨癌种泛化，从黑箱模型走向机制可解释。对于药物研发和临床转化来说，COMPASS 可能在三个方向产生实际价值：辅助免疫治疗患者分层，提高临床试验入组效率；支持新适应症选择，判断某一治疗策略是否可能迁移到新的癌种；通过个体化免疫概念图谱，发现潜在耐药机制与联合治疗靶点。
当然，作者也明确指出了目前阶段的局限性：COMPASS 仍然属于探索性工具，不能单独用于临床决策，也不能据此拒绝患者接受免疫治疗。其概念尚未经过实验验证，未来仍然需要前瞻性临床试验、检测平台标准化以及跨中心验证。
从 DrugAI 的视角来看，COMPASS 的意义不仅在性能提升，更在于它把 AI、转录组学、肿瘤免疫学和临床转化连接进了一个可解释的框架。未来的精准免疫治疗 AI 不应该只“给出一个分数”，而应该进一步回答：患者的免疫状态到底是什么？响应或耐药的机制在哪里？我们能不能据此设计更合理的治疗策略？
参考资料
Shen W., Moon I., Nguyen T.H., Li M.M., Huang Y., Nair N., Marbach D. & Zitnik M. Generalizable AI predicts immunotherapy outcomes across cancers and treatments. Nature Medicine，2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04502-7.
