先分享一个我们最近读到的判断，它可能颠覆很多人的直觉。近年来，机器学习的热潮确实席卷了小分子药物发现领域，各种新模型、新算法层出不穷，让人感觉“新药研发的黄金时代”近在眼前。但牛津大学 Charlotte Deane 课题组的一篇 Perspective，却以罕见的冷静与犀利，为这股热潮泼了一盆冷水。
作者给出的诊断非常直接：在小分子药物发现这个领域，性能提升的瓶颈并非算法本身的精巧程度，而是喂养算法的数据——其质量和数量，远远没有跟上。这个判断，对于那些热衷于追逐模型新颖性的研究范式而言，无疑是一次及时且必要的反思。
一、背景：一边是巨大挑战，一边是满载期望
1.1 小分子药物的核心地位与开发痛点
大家可能有一个直观感受：市面上绝大多数药片、胶囊，核心成分都是小分子。数据也证实了这一点：在全球已获批的药物中，小分子化合物占比高达 90%，是现代医学的绝对支柱。它们分子量小，能轻松穿透细胞膜，直击蛋白质或 RNA 靶点。不仅如此，近年的应用还在向 PROTACs、分子胶水等新方向拓展。
但挑战同样巨大。有一个被称为“Eroom 定律”的趋势，听起来有些令人沮丧——从 1950 年到 2012 年，每花 10 亿美元能获批的新药数量，每 9 年就减少一半。这几乎是 Moore 定律的“反向版”。一款新药从实验室走到药房，动辄数年甚至十年，烧掉的钱以亿计。背后的痛苦，每一位从业者都深有体会。
1.2 机器学习为何被寄予厚望？
因为机器学习在邻近几个领域表现得太出色了，让人很难不把希望投射过来：
- 计算机视觉中的扩散模型、对比学习，催生了 DALL-E、Stable Diffusion；
- 自然语言处理中的 GPT-4、LLaMA 2，能力已接近人类；
- 蛋白质结构预测的 AlphaFold 2，在 CASP14 竞赛中比第二名精度高出 2.6 倍，那是现象级的突破。
所有这些成功的背后，都有一个共同点：数据足够丰富，再加上精巧的架构，两者缺一不可。这自然让人们期待，同样的奇迹也能在小分子领域上演。
事实上，机器学习已经渗透到小分子药物发现的多个环节：
| 任务 | 描述 |
|---|---|
| 从头分子设计（De novo design） | 生成具有目标性质的新颖分子 |
| 逆合成预测（Retrosynthesis） | 规划高效的合成路线 |
| 分子对接（Docking） | 预测配体与靶点结合的三维构象 |
| 性质预测（Property prediction） | 估计 ADMET、活性等关键分子性质 |
二、核心发现：算法在“内卷”，性能却未明显提升
2.1 基准测试揭示的残酷现实：进步微乎其微
为了弄清真实进展，作者翻出了三个经典基准测试，将历年发表的方法性能指标与发表时间做了相关性分析。结果令人扎心：
| 基准测试 | 任务 | 指标 | 时间-性能相关性（ρ） | 结论 |
|---|---|---|---|---|
| CASF-2016 | 蛋白质-配体结合亲和力预测 | Pearson"s R | 0.03 | 近乎零相关，无进步 |
| HIV MoleculeNet | HIV 蛋白酶活性分类（QSAR） | AUROC | 0.09 | 近乎零相关，无进步 |
| USPTO-50k | 单步逆合成预测 | Top-1 准确率 | 0.87 | 有增长，但仍是渐进式的 |
注意，即便是表现最好的 USPTO-50k，也只是渐进式提升，远未达到 AlphaFold 2 那种数量级的跃升。换句话说，算法在“内卷”，但成绩单变化不大。
2.2 先进架构为何水土不服？
具体到几种被寄予厚望的架构，情况同样不容乐观：
图神经网络（GNN） 理论上最适合小分子，能直接编码分子图结构。它在材料发现（GNoME）甚至新型抗生素发现上都有成功案例。但在小分子药物发现的全面评测中，它与传统方法相比，并未展现系统性优势。
等变图神经网络（Equivariant GNN） 将三维对称性内嵌进去，省去了数据增强的麻烦。然而研究表明，这一架构进步同样未带来精度或泛化性的显著提升，其价值更多体现在提供了更可解释的预测归因。
扩散模型（Diffusion models） 在图像生成领域大放异彩。当它被应用于分子对接（DiffDock）和分子生成时，精度确实比旧方法高了一截。但很快，PoseBusters 和 PoseCheck 两项独立研究就指出了问题：这些模型生成的分子构象在物理化学层面并不合理，与蛋白质的相互作用也存在明显缺陷。
作者态度明确：未来那些看起来很酷的新方法（比如一致性模型、流匹配），如果只是“开箱即用”地套用，同样很难带来质的飞跃。真正的进步，需要架构创新、工程决策和高质量数据三者的协同，缺一不可。
三、数据量问题：一道根本性的规模鸿沟
3.1 小分子数据的先天不足
机器学习的本质是从数据中寻找规律，数据量越大，模型能学到的东西就越强。这个“定理”到了小分子领域，却撞上了现实的墙：
- 实验数据的生成成本高昂、劳动密集，不可能像互联网数据那样被动地大规模积累。
- 制药公司将大量数据视为核心知识产权，严密封锁，形成了一座座数据孤岛。
- 公开数据集的规模仅有数万到数十万量级，与隔壁领域完全不在一个量级。
对比一下这些数字，就能看出差距有多大：
小分子 ML 数据集： 数万 ~ 数十万 蛋白质序列数据库（UniRef）：数亿 图像生成训练数据（DALL-E 2）：数亿 大语言模型训练数据（LLaMA 2）：数万亿 token
3.2 结构数据的特殊困境
对接算法、结构生成模型、打分函数都需要蛋白质-配体复合物的三维实验结构。PDBBind 是最重要的公开数据集，但即使是 2020 版本，也仅收录了 19,443 个复合物——这个规模直接设定了相关模型性能的天花板。
现有的一些扩充策略，比如交叉对接增强、合成配体生成、自蒸馏等，虽有一定帮助，但短期内想大幅增加结构数据量或多样性，难度很大。
3.3 负面数据：严重缺失的信息“暗面”
在小分子研究中，负面数据（比如无活性的化合物、失败的化学反应）几乎不公开。原因很现实：
- 发表偏倚：期刊更喜欢阳性结果。
- 知识产权保护：失败的实验数据也可能泄露研究方向。
- 整理成本高：负面数据往往分散且不规范，整理起来费时费力。
这直接导致训练数据中正负样本严重失衡。比如在产率预测任务里，模型根本学不到失败反应的规律，预测的可靠性大打折扣。潜在解决路径包括改革学术发表规范、生成合成负样本，以及从博士论文、实验室记录中挖掘“暗数据”。
3.4 希望在哪里？新兴的数据来源
众包药物发现 是一个很好的方向。COVID Moonshot 项目堪称标杆案例，针对新冠病毒 Mpro 蛋白酶，以完全开放的方式协作，最终产出了 470 个晶体结构、两千多个化合物的 IC₅₀ 数据、三千多个化合物的合成数据——全部公开。
联邦学习（Federated Learning） 则提供了另一种思路：在数据不转移的前提下共享模型知识。MELLODDY 项目和 Effiris 项目的结果都很积极，模型适用域分别扩展了 10% 和 83%。
四、数据质量问题：噪声、偏差与假阳性
4.1 数据偏差：模型学到了“幻象”
机器学习模型的忠实度有些过头：它会一丝不苟地学习训练数据里的所有规律——包括那些并不反映真实物理化学规律的“幻象”。
- 人为偏差：数据并非随机采样，而是由研究者主动选择，往往偏向熟悉的化学空间和合成路线。
- 归纳偏差：最典型的是基于 ML 的虚拟筛选工具，研究发现它们只依赖配体层面的特征，本质上是在做“配体-配体相似性”比对，而非真正学习蛋白质-配体相互作用的规律。
研究者提出的“不对称验证嵌入”方法，通过更严苛的训练-验证集划分来惩罚这类模型，结果发现许多被广泛引用的方法，其真实准确率远低于论文中报告的数值。
4.2 数据噪声：标签的不确定性被严重低估
小分子数据集里的噪声，比大多数人想象的要严重得多。
实验条件不一致：最典型的是将来自不同实验室、不同测定条件的 IC₅₀ 数据混在一起，训练一个 QSAR 模型。但问题在于，不同测定条件让这些数据根本不可比。同一靶点、同一化合物，不同实验室的 IC₅₀ 值之间，R² 仅有 0.53；即便使用相对更一致的 Kᵢ 值，R² 也只有 0.81。研究估计，CASF-2016 上 ML 打分函数的理论精度上限只有 Pearson"s R 0.76——这个上限并非模型缺陷所致，而是数据噪声的固有极限。
假阳性：泛筛干扰化合物（PAINs）
更令人震惊的是，作者还指出：在广泛使用的 HIV MoleculeNet 数据集中，404 个“真实活性”化合物里，有 70% 命中了 PAINs 子结构过滤规则。这意味着该基准测试中相当比例的“真实信号”，可能只是实验噪声。另一个案例是，在常用的元学习基准中，仅凭一个化合物命中多少靶点（这是 PAINs 的典型特征），就能高度预测它的“活性”——这说明数据集本身已被噪声严重污染。
五、验证体系的问题：自我感觉良好的幻觉
5.1 现有验证范式的系统性缺陷
当前小分子 ML 方法的验证，通常遵循这样一个流程：提出新架构 → 在流行训练集上训练 → 在流行基准测试上评估 → 报告（通常微小的）提升。这一范式有一个根本问题：测试数据和训练数据高度同质，而真实的药物发现中，模型面对的是分布外（OOD）数据。
两个例子很有说服力：
案例一：分子对接的“重对接”问题
ML 对接方法往往以“重对接（Redocking）”作为评测标准：给定一个已知的晶体结构，预测配体构象。但问题是，如果晶体结构已知，为何还需要对接？当研究者在更真实的场景下评测（比如对接入预测蛋白质结构），模型性能会大幅下滑。重对接给出的是一个过于乐观的估计。
案例二：逆合成的单步与多步脱节
USPTO-50k 评测的是单步反应预测的准确率。但实际使用中，逆合成工具需要找到完整的多步合成路径。最新研究发现，单步方法在基准上的准确率，与它在完整路径搜索中的成功率之间存在明显脱节。
5.2 哪些改进方向值得关注？
作者展示了一个发人深省的例子：一个简单的基于决策树的打分函数，只使用配体层面的特征（即只能学习数据集偏差），在多个基准上与复杂的 GNN 方法性能相当。这说明，相当一部分“模型进步”来自于学习数据集偏差，而非真正理解物理化学规律。
因此，消融实验应更系统地推广，明确区分架构改进、数据改进和训练策略改进各自的贡献。更严格和真实的基准体系也在建设中：
| 机制 | 代表项目 | 特点 |
|---|---|---|
| 在线排行榜 | Therapeutic Data Commons (TDC) | 集中跟踪发表进展，提供细粒度任务分析 |
| 盲测竞赛 | Drug Design Data Resource (D3R) | 验证集保密，避免过拟合基准 |
| 盲测竞赛 | CACHE（命中筛选计算方法评估） | 公开结果，支持方法横向比较 |
六、与 AlphaFold 2 的对比：为何差距如此巨大？
AlphaFold 2 的成功并非靠某一个关键创新，而是多个精心设计的组件协同作用的结果：不变点注意力、迭代精化策略、利用序列数据补偿结构数据的不足……而在小分子领域，类似这种规模庞大、信息丰富的“杠杆数据”尚不存在。没有一个数据宝藏，可以让模型通过间接学习来弥补直接实验数据的稀缺。
这就是小分子 ML 与蛋白质结构预测之间最根本的区别。
七、总结与展望：在期望与现实之间，路在何方？
核心论断与建议
| 方面 | 现状 | 作者建议 |
|---|---|---|
| 算法 | 新架构不断涌现，但性能提升有限 | 与其追逐新架构，不如深入分析现有方法的瓶颈 |
| 数据量 | 公开数据规模远不足以支撑深度学习 | 推进联邦学习、众包、暗数据挖掘 |
| 数据质量 | 噪声高、偏差多、负样本缺失 | 建立更严格的数据清洗流程，纳入不确定性建模 |
| 验证体系 | 基准测试与实际应用脱节 | 推广消融测试、盲测竞赛、更真实的测试集 |
对研究者的几点启示
- 在发表新方法前，认真思考：性能提升究竟来自架构创新，还是更多或更好的数据？抑或只是学会了更多数据集偏差？
- 负面结果同样有价值。记录并发布失败实验，对推动领域共识至关重要。
- 计算研究者与实验研究者需要更紧密地合作。许多数据质量问题，如 PAINs、实验条件差异，都需要领域专知才能识别和处理。
- 将“是否在分布外数据上泛化”作为核心评测标准。在真实的药物发现场景中，模型几乎总是面对分布外数据。
写在最后
这篇 Perspective 的价值，不在于提出了什么革命性的新方法，而在于用扎实的数据分析揭示了一个常被忽略的事实：在小分子药物发现领域，我们对机器学习的期望，远远超前于支撑这些期望所需的数据基础设施。
算法的进步是必要的，但不是充分的。如果领域内的资源继续主要流向追逐更新颖的架构，而忽视数据生态系统的建设，那么“AlphaFold 时刻”在小分子药物发现中，或许还要等上很久。
数据驱动，才是正道。
