可注射微型肝脏问世：MIT开发无需开刀的肝脏功能补给方案
终末期肝衰竭是全球范围内的重大健康威胁，目前最有效的治疗方式是肝移植，但长期存在器官短缺、手术风险高、患者耐受性差等难题。
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近日，来自麻省理工学院的研究团队在Cell Biomaterials期刊发表研究成果，他们开发了一种“微型肝脏”，可以将其注射到体内，目标是帮肝衰竭病人临时“加装”一些肝功能，缓解等待换肝的危机，或者作为更温和的治疗方式。
在一项针对小鼠的新研究中，这些注射的“微型肝脏”可以在体内保持活性至少两个月，并且能够产生肝脏产生的许多酶和其他蛋白质。
“我们对这项技术的愿景是，它既可以作为手术的替代方案，也可以作为移植前的‘桥梁’，在获得捐赠器官之前提供功能支持。”这项研究的第一作者瓦尔丹·库马尔（Vardhman Kumar）解释道。
领导这项研究的桑吉塔·巴蒂亚(Sangeeta Bhatia) 是生物工程与再生医学领域的顶级专家，尤其擅长将工程技术应用于肝脏疾病、癌症和传染病。她领导的实验室长期研究肝细胞移植、肝脏芯片等技术，已有超过 10 年的相关积累。
她还联合创办了 Satellite Bio 公司，正是这项研究的商业化载体。该公司已开发了一种名为 Tissue Therapeutics（组织疗法）的新型疗法。这是一种生物工程化组织来修复、恢复或替代受损器官功能，主要针对严重肝脏疾病。
（来源：上述论文）
人类肝脏承担着约 500 项基本功能，包括调节凝血、清除血液中的细菌以及代谢药物。这些功能大多由肝细胞执行。
从生物工程的角度来看，肝细胞是人体内最难在体外或异位环境中维持功能的细胞之一。肝细胞具有极高的代谢活性，这意味着它们对氧气和营养物质的需求近乎苛刻。当肝细胞被简单地悬浮注射到体内时，由于缺乏三维物理支撑和及时的血管化，往往会在数小时或数天内发生凋亡。
在过去的十年里，巴蒂亚的实验室一直致力于寻找无需手术移植即可恢复肝细胞功能的方法。一种可能的方案是将肝细胞嵌入水凝胶等生物材料中，但这些凝胶通常仍需通过手术植入。
另一种选择是直接向体内注射肝细胞，这样可以免除手术。在这项研究中，巴蒂亚的实验室试图通过构建一个工程化的微环境来改进这一策略，从而增强细胞的存活率，并实现对移植物健康状况的无创监测。
为了实现这一目标，研究人员开发了一种名叫 INSITE 的平台：即将原代人肝细胞（PHH）和水凝胶微球一同注射。原代人肝细胞是肝脏的核心功能细胞，能解毒、合成白蛋白等。
而微球具有特殊的物理性质，当紧密堆积时，这些微球表现得像液体，可以通过注射器进行注射；而一旦进入体内，它们就能重新恢复固体结构。
此外，水凝胶微球在促进伤口愈合方面也展现出潜力，因为它们能引导细胞迁移至微球间的缝隙并构建新组织。通过这种方式，MIT 的研究人员能够利用这些微球帮助注射的肝细胞形成稳定的组织移植物。
同时，一同被注射的还包括成纤维细胞，这种支持细胞可以帮助肝细胞存活，并促进血管向组织内生长。
（来源：上述论文）
通过与科赫研究所的超声研究专家妮可·亨宁（Nicole Henning）合作，研究人员开发了一种利用超声引导注射器进行细胞混合物注射的方法。注射完成后，研究人员还可以利用超声波监测移植物的长期稳定性。
为了验证“迷你肝脏”的功能，研究人员将上述混合物注射到了小鼠腹部脂肪组织中，进行了为期 8 周的实验。结果亮眼。
首先是定位精准。超声成像显示，注射的细胞和微球能在目标区域形成稳定的微型肝组织，肝细胞被严格限制在水凝胶支架内，未出现分散流失现象；而对照组的肝细胞注射后迅速扩散，仅能在局部检测到少量分散的细胞簇。组织学分析证实，INSITE 组的肝细胞保留率是传统细胞注射组的 5 倍以上，这种集中分布模式为功能发挥奠定了基础。
其次是长期存活与功能维持能力。8 周后，INSITE 组的肝细胞仍保持较高活性。血清检测表明，实验组小鼠的人白蛋白水平持续处于高位，累计分泌量显著超过两组对照组，且肝细胞的尿素合成、药物代谢等功能均得到有效维持，证明移植物实现了功能性存活。
（来源：上述论文）
最关键的突破在于血管化自主构建。水凝胶微球的多孔结构为宿主血管生长提供了天然通道，实验第 1 周即可观察到血管浸润，8 周时移植物已形成完整的血管网络。这种自主血管化能力解决了肝细胞移植的核心瓶颈，无需预先构建血管系统，移植物可通过宿主血管获得持续营养供应，为长期存活提供保障。
研究还发现，通过调节微球的交联密度，可精准控制其降解速度，进而优化移植物功能。高降解型微球能快速重塑，引导形成更粗大的血管网络，使肝细胞功能发挥更充分；低降解型微球则提供更持久的机械支撑，适合需要长期功能维持的场景。这种可定制化特性使技术能适配不同患者的临床需求，展现出灵活的应用潜力。
不过，研究人员也坦承，在目前的技术版本中，患者可能仍需服用免疫抑制药物，但研究人员正在探索开发能够逃避免疫系统监测的“隐形”肝细胞，或者利用水凝胶微球在局部释放免疫抑制剂的可能性。
此外，需要注意的是，在此项研究中，微型肝脏被注射到了腹部的脂肪组织中。未来，类似的移植物也可以输送到体内的其他部位，例如脾脏或肾脏附近。只要拥有足够的空间并能接触到血管，注射的肝细胞就能发挥与原位肝细胞类似的功能。
1.https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S3050-5623%2826%2900034-6
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