（来源：麻省理工科技评论）

免疫治疗与疫苗研究领域一直以来的目标，是诱导人体产生能够中和 HIV、流感等致命病毒的抗体。其中，“广谱中和抗体” 备受关注，这类抗体理论上能够清除 HIV 等病毒的多种毒株，而 HIV 这类病毒会通过快速变异躲避人体免疫系统的攻击。

麻省理工学院与斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的研究人员现已研发出一种疫苗，该疫苗能够大量增殖稀有前体 B 细胞，这类细胞可进一步分化产生广谱中和抗体。增殖这类细胞是研发有效 HIV 疫苗的首要步骤。

该疫苗设计以 DNA 而非蛋白质作为支架，构建病毒样颗粒，颗粒表面展示大量经人工改造的 HIV 免疫原 eOD-GT8，这种免疫原由斯克里普斯研究所研发。在人源化小鼠模型实验中，与一种已在人体临床试验中表现出显著效果的蛋白质病毒样颗粒疫苗相比，该疫苗诱导产生的前体 B 细胞数量大幅增加。

临床前研究显示，这款 DNA 病毒样颗粒疫苗诱导产生的目标 B 细胞数量，是那款已证实高效的临床用蛋白质疫苗的八倍。

麻省理工学院生物工程学教授、麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所副研究员马克・巴特（Mark Bathe）表示：“斯克里普斯研究所那款病毒样颗粒疫苗本就表现出色，而这款 DNA 病毒样颗粒疫苗的效果更胜一筹，这让我们都十分意外。这些早期临床前研究结果表明，这种全新的首创病毒样颗粒疫苗具有突破性潜力，有望改变我们对多种适应症主动免疫治疗及疫苗设计的现有认知。”

研究人员还发现，这种 DNA 支架在结合人工改造的 HIV 抗原时，不会引发免疫反应。这意味着在需要加强免疫策略的情况下，如针对 HIV 这类难治疾病，该 DNA 病毒样颗粒可用于递送多种抗原。

斯克里普斯研究所免疫学与微生物学教授、霍华德・休斯医学研究所研究员达雷尔・欧文（Darrell Irvine）表示：“这款 DNA 病毒样颗粒让我们首次得以验证，靶向病毒样颗粒本身的 B 细胞是否会抑制目标 B 细胞反应的产生，这是疫苗免疫学领域长期存在的一个疑问。”

巴特与欧文是这项研究的资深作者，相关研究成果今日发表于《科学》期刊。该论文的第一作者是 2025 届博士毕业生安娜・罗曼诺夫（Anna Romanov）。

这项新研究是全球范围内开发现有主动免疫治疗方法与疫苗的重要组成部分，这类疗法和疫苗旨在扩增特定谱系的 B 细胞。人类体内都具备产生能够中和 HIV 的 B 细胞所需的基因，但这类 B 细胞极为稀有，且需要经过多次突变才能分化为可产生广谱中和抗体的细胞。不过，只要接触到特定的抗原序列，这类细胞理论上可逐步分化，最终产生所需的广谱中和抗体。

以 HIV 为例，美国国立卫生研究院的研究人员于 2010 年发现了一种名为 VRC01 的目标抗体。当时他们在研究感染 HIV 却未发展为艾滋病的患者时，发现了这种抗体。这一发现促使全球科研人员致力于研发能够诱导人体产生这种目标抗体的 HIV 疫苗，但这至今仍是一项艰巨的挑战。

研究人员认为，诱导人体产生 HIV 中和抗体需要经过三个阶段的疫苗接种，每个阶段由不同的抗原启动，这些抗原助力引导 B 细胞朝着正确的目标——HIV 天然包膜蛋白 gp120 分化。

2013 年，斯克里普斯研究所免疫学与微生物学教授威廉・希夫（William Schief）公布了一种名为 eOD-GT6 的人工抗原，该抗原可用于疫苗接种的首个阶段，即激活阶段。其团队随后将这种抗原升级为 eOD-GT8。将 eOD-GT8 展示在蛋白质病毒样颗粒上制成疫苗，无论是在小鼠实验中，还是近期开展的人体试验中，都成功诱导产生了 VRC01 抗体的早期前体，这是研发 HIV 疫苗关键的第一步。

但这种蛋白质病毒样颗粒疫苗也会诱导产生大量 “非目标” 抗体，这类抗体会与无关且可能严重干扰免疫反应的蛋白质病毒样颗粒本身结合。这可能会对增殖 HIV 相关目标 B 细胞以及开展其他难度较大的免疫治疗应用产生未知影响。

巴特与欧文的实验室着手验证，能否用 DNA 而非蛋白质制成的颗粒递送激活阶段的抗原。这类纳米级颗粒通过 DNA 折纸技术制备，该技术能够精准控制合成 DNA 的结构，让研究人员可在特定位置连接病毒抗原。

2024 年，巴特与哈佛医学院副教授、拉根研究所首席研究员丹尼尔・林伍德（Daniel Lingwood）证实，这种 DNA 病毒样颗粒具备相关作用。他们推测，该颗粒或许还能诱导更具针对性的抗体反应。

基于这些研究成果，在巴特与欧文共同指导下，罗曼诺夫尝试将 DNA 病毒样颗粒应用于斯克里普斯研究所研发的以 eOD-GT8 为基础的 HIV 激活疫苗中。

罗曼诺夫表示：“我们此前针对 DNA 病毒样颗粒展示新冠病毒抗原开展的研究发现，DNA 病毒样颗粒能够让免疫反应集中作用于目标抗原。HIV 相关研究中，目标 B 细胞极为稀有，因此这种特性在此类研究中显得尤为实用。基于此，我们推测，借助无免疫原性的 DNA 纳米颗粒递送疫苗，减少其他无关 B 细胞的竞争，或许能提高这些稀有细胞的存活概率。”

但初期小鼠实验显示，该疫苗在首次接种激活剂量后，未能诱导产生足够的早期 B 细胞反应。

罗曼诺夫及其团队对 DNA 病毒样颗粒进行重新设计后发现，直径更小且展示 60 个而非 30 个人工抗原的版本，无论是在抗原特异性 B 细胞的总数量上，还是针对 HIV 特定目标区域的 B 细胞占比上，表现都远超临床使用的蛋白质病毒样颗粒疫苗。这是因为该颗粒在淋巴结 B 细胞滤泡中的留存能力得到提升，同时能更好地与辅助性 T 细胞协同作用，而辅助性 T 细胞有助于促进 B 细胞存活。

总体而言，经过这些改进，该颗粒诱导产生的目标 B 细胞数量，是 eOD-GT8 蛋白质支架疫苗的八倍。林伍德实验室得出的另一项重要发现是，相比蛋白质病毒样颗粒，DNA 颗粒能更高效地促使 VRC01 前体 B 细胞分化产生 VRC01 抗体。

同时担任莫德纳公司蛋白质设计副总裁的希夫称：“疫苗免疫学领域一直在深入研究一个问题，即针对疫苗抗原上特定保护性表位的 B 细胞反应，是否会因针对同一抗原上相邻非目标表位的反应而受到抑制。其他一些研究的数据显示，非目标反应或许不会产生太大影响，但这项研究有力地证明，借助 DNA 病毒样颗粒减少非目标反应，能够提升理想的目标反应效果。”

未参与这项研究的洛克菲勒大学免疫学、病毒学与微生物学教授加夫里尔・维克托拉（Gabriel Victora）表示：“纳米颗粒制剂虽能有效增强针对多种抗原的抗体反应，但始终存在一个棘手问题，即针对颗粒自身结构抗原的特异性 B 细胞产生的竞争，是否会影响针对目标表位的抗体反应。利用 B 细胞对核酸天然耐受这一特性制成的 DNA 颗粒，是解决该问题的巧妙方案。研究团队开展的精准实验清晰表明，该策略可让难以靶向的表位更易被作用。”

研究人员目前正在研究证实，DNA 病毒样颗粒支架不会诱导产生针对支架本身的抗体，这意味着它可用于递送疫苗接种系列中所需的第二种乃至第三种抗原。对于众多抗原而言，在这类或其他应用中，蛋白质病毒样颗粒支架会产生非目标、无关的免疫反应，进而影响目标抗体的产生，而 DNA 病毒样颗粒或许能显著提升针对这些抗原的目标抗体产生效率。

巴特称：“本研究的一项突破在于，通过严谨的机制分析，证实了 DNA 病毒样颗粒能够让免疫反应集中作用于目标抗原，这源于我们此前发现的 DNA 支架具有无免疫原性这一特性，这种支架不会引发免疫系统的反应。”

研究人员指出，从更广泛的层面来看，这种新型病毒样颗粒可用于诱导产生针对流感等大流行疾病的其他保护性抗体反应，甚至可能用于应对化学战剂。此外，它还可作为主动免疫疗法的载体，诱导产生靶向 β 淀粉样蛋白或 tau 蛋白的抗体，用于治疗阿尔茨海默病等退行性疾病；也可诱导产生靶向阿片类药物、尼古丁等有害化学物质的抗体，帮助成瘾者戒除瘾症。

这项研究获得了多方资助，包括美国国立卫生研究院、麻省总医院-麻省理工学院-哈佛大学拉根研究所、霍华德・休斯医学研究所、美国国家科学基金会、诺和诺德基金会、美国国家癌症研究所授予科赫研究所的核心支持基金、美国国家环境健康科学研究所、盖茨基金会艾滋病疫苗研发合作项目、国际艾滋病疫苗倡议中和抗体中心、美国国家过敏和传染病研究所，以及美国陆军研究办公室通过麻省理工学院士兵纳米技术研究所提供的资助。

https://news.mit.edu/2026/new-vaccine-platform-promotes-rare-protective-b-cells-0205