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在人类与细菌长期对抗的过程中，抗生素一直是最核心的抗菌武器之一。但随着细菌耐药性持续增强，越来越多传统抗菌药物的治疗效果正在下降。如何寻找新的抗菌方法与替代策略，已成为生命科学和生物医药研究中的重要课题。

在这样的研究背景下，噬菌体（bacteriophage）再次进入科学界视野，成为抗菌治疗和合成生物学的重要研究方向。作为自然界数量极其庞大的病毒类群，噬菌体基因组中保存着复杂的调控机制、功能信息与进化规律。过去，相关研究通常需要先从环境样本中筛选候选噬菌体，再通过大量实验逐步验证其功能。由此，一个新的前沿问题被提出：AI 是否能够直接识别病毒基因组中的深层规律，并进一步设计出全新的功能性噬菌体？

这正是这项于 2026 年 8 月 6 日发表于《Science》的研究「Generative design of bacteriophages with genome language models」试图回答的核心问题。

来自斯坦福大学等机构的研究团队利用基因组语言模型（genome language model），让 AI 从海量 DNA 序列中学习隐藏的组织规律，并进一步生成完整的噬菌体基因组。最终，部分由 AI 设计的基因组经实验验证，确实能够形成具备感染能力的新型噬菌体。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec2657

DNA 成为 AI 理解的语言

近年来，大语言模型的发展展示出一种全新的计算范式：AI 并不需要预先理解每一句话的具体含义，而是通过学习海量文本中的排列模式和上下文关系，逐步掌握语言结构与生成规则。

基因组语言模型正是沿用了类似的思路。

对于 AI 来说，DNA 序列不再只是由 A、T、C、G 组成的简单字符串，而是一种承载进化约束和生物功能的「生命语言」。基因的位置、排列方式、编码区域之间的关系，以及不同序列组合所产生的功能特征，都被编码在这种语言结构之中。

研究团队使用的 Evo 1 和 Evo 2，正是面向基因组序列训练的大模型。它们此前已在大规模基因组数据上完成预训练，能够学习不同生物序列中的统计模式以及潜在的进化约束。

图 1：Evo 可生成接近真实的噬菌体基因组序列。

为了检验 AI 设计的整套基因组能否真正运行，研究团队选择了一个经典且重要的研究模型：噬菌体 ΦX174。它是一种感染大肠杆菌的小型噬菌体，基因组长度约为 5400 个碱基。由于结构相对简单、研究历史悠久，ΦX174 一直是病毒基因组研究和噬菌体生物学中的关键模型系统。

研究人员采用了更加系统化的设计策略。具体而言，团队利用相关噬菌体序列对模型进行进一步训练，约 1.5 万条数据使模型更适合生成 Microviridae 科噬菌体基因组。通过调节起始序列 prompt 长度和采样温度，生成序列能够在多样性与保守性之间实现灵活平衡。

图 2：具有目标宿主嗜性的新型噬菌体的生成式设计。

针对噬菌体中重叠基因普遍存在的特点，团队还开发了专用的 ORF 预测方法和基因组架构相似度评分算法，解决了通用基因注释工具对重叠基因识别能力不足的问题。

数万个设计到活跃的 AI 噬菌体

对于基因组语言模型而言，最大的挑战并不只是生成全新的 DNA 序列，而是让这些序列真正成为可以运行、具有感染活性的生命系统。为此，研究团队建立了一套完整的筛选、构建与实验验证流程。

模型首先生成了 302 个新的噬菌体基因组候选，随后研究人员根据基因组完整性、序列特征和潜在功能进行筛选，并通过 DNA 合成与 Gibson 组装成功构建其中 285 个。将其转化进入大肠杆菌后，最终获得了16 株具备完整感染活力的人工噬菌体。

图 3：构建具有功能的合成噬菌体基因组。

这 16 株设计型噬菌体与天然 ΦX174 相比，包含大量同义突变、非同义突变以及非编码区突变，部分菌株的核苷酸同源性低至 93%，已达到噬菌体新物种分类分化的标准；其中大量突变在现有天然序列数据库中都无法找到同源片段，属于真正意义上的新型序列设计。

图 4：人工合成的噬菌体揭示序列与结构层面的关键信息。

其中一个具有代表性的案例是Evo-Φ36。在这一设计中，研究人员将其 DNA 包装蛋白 J 替换为远缘噬菌体 G4 的同源序列；按照天然基因组条件判断，这类替换原本应属于致死突变。但实验结果显示，AI 设计出的基因组背景通过其他位点的协同突变，使这一异源蛋白能够被整个系统兼容。电镜结构解析进一步表明，Evo-Φ36 的衣壳整体装配依然正常，但 J 蛋白的功能位置发生了改变：其 N 端不再与衣壳结合，而是主要承担 DNA 包装功能，由此形成了一种自然状态下并不存在的全新结构互作模式。

成长与效力

生长竞争实验显示，多株 AI 设计噬菌体在共感染条件下的繁殖速度超过野生型 ΦX174，其中 Evo-Φ69 在三次独立竞争实验中均表现出最高适应性，累积扩增倍数也显著高于野生型。

而对于已经产生耐药性的大肠杆菌，由 16 株设计噬菌体组成的混合剂，分别在 1 代、2 代和 5 代内突破了全部 3 株耐药菌的防御；相比之下，野生型 ΦX174 在相同传代条件下始终无法突破耐药性屏障。

图 5：生成的噬菌体可快速清除耐药菌。

自然界之外的新噬菌体

在训练过程中，模型并没有被直接告知某个碱基具体对应什么功能，而是通过大量基因组序列学习不同区域之间的统计关系、组织规则和进化约束。因此，当模型生成新的噬菌体序列时，它实际上是在一个广阔的潜在生物设计空间中进行探索。

当然，这项研究距离实际应用仍然有很长的路要走。AI 设计的噬菌体还需要进一步评估其安全性、宿主范围、遗传稳定性以及真实治疗价值。一个能够感染细菌的病毒，并不意味着它已经具备成为临床抗菌工具的条件。

这项工作首次证明，基因组语言模型能够从头设计出具有完整生物学功能的病毒全基因组，标志着生成式生物学从蛋白质尺度进一步推进到基因组尺度。目前，团队验证的仍主要是小型噬菌体基因组，未来还有望拓展到更大基因组以及更复杂的生物体系，为 AI 驱动的生物设计和噬菌体治疗研究打开新的方向。