荷兰特文特大学的科学家们近期取得了一项重要突破：他们研发出一种基于光学原理的新方法，能够实时追踪单个蛋白质的构象变化。该技术直接利用蛋白质自身分子振动信号，无需任何标记，即可揭示蛋白质对药物、毒素及其他生物分子的响应机制。相关研究成果已发表在《美国化学学会·纳米》期刊上。

蛋白质通常被描绘为固定的三维结构，但实际上它们灵动多变——会折叠、伸展，再恢复原状。这些构象变化是生命活动的核心，却极难被直接观测到，尤其是当蛋白质在溶液中自由游动时。要观察单个蛋白质，传统方法往往需要将其“固定”或添加标记，但这两类操作都可能改变其天然行为。

每个分子都有其独特的振动模式。拉曼光谱技术能够捕捉这些振动，从而解读其化学组成与结构信息。然而，单个蛋白质的拉曼信号通常极其微弱，难以检测。研究团队通过设计一种超表面结构，成功解决了这一难题。

该超表面由金膜上密集排列的金纳米粒子组成，无需荧光标签、化学标记或机械固定，能够完整保留蛋白质的天然行为状态。当光照射到超表面时，能量被汇聚到具有强电磁场的微小热点区域。穿过此区域的蛋白质，其拉曼信号可被增强高达1000万倍。凭借这一增强信号，团队能够解析蛋白质的二级结构，清晰区分α螺旋、β折叠、β转角以及无规卷曲等不同构象。

研究团队使用牛血清白蛋白对该方法进行了验证，构建了蛋白质的自由能图谱——展示了蛋白质最常出现的构象，以及那些虽罕见但依然可达到的形态，并绘制了不同构象之间的转换路径。主要的构象转变发生在α螺旋与β折叠之间，以及α螺旋与无规卷曲之间。

随后，团队研究了化学环境如何影响蛋白质的构象变化。他们在超表面修饰了甲基、羧基和氨基基团，并将溶液pH值从酸性调节至中性，再变为碱性。结果显示，在中性pH条件下，天然的α螺旋构象通常占据主导；而在其他pH条件下，蛋白质则倾向于形成β折叠或无规卷曲构象。蛋白质的周围环境，而非仅其自身序列，决定了其最终构象。

这项新技术有助于深入理解蛋白质的折叠、错误折叠与聚集过程。而错误折叠与聚集正是阿尔茨海默病、帕金森病以及2型糖尿病等多种疾病的关键诱因。未来通过设计更加精密的超表面，有望捕捉更快速的构象变化，并将该方法扩展应用于更大的生物分子，如核酸、碳水化合物以及蛋白质复合物。