先把结论放在前面：GalaxyVS 是一套软硬件深度协同的虚拟筛选框架，部署在国家超级计算天津中心。它没有走传统分子对接的老路，而是以 DrugCLIP 的“稠密向量检索”范式为核心，把单靶点对千亿级化合物的筛选，从“数年模拟”压缩到了“数秒检索”，并且首次在十万级靶点×千亿级化合物的规模上完成了系统级筛选，最终产出了一个跨物种的相互作用数据库 GalaxyDB。
研究背景：两个空间的“双重鸿沟”
现代药物发现正同时面对靶点空间与化学空间的快速膨胀，但现有的筛选能力显然没跟上。
先说靶点侧的鸿沟。AlphaFold2 已经为大约 1.58 亿个蛋白预测了结构，覆盖了 UniProt 中约 2 亿条目的 78%。问题在于，那些依赖高分辨率实验结构的传统方法，其搜索空间被死死限制在 PDB 中约 7 万个蛋白上。这占了多少？大约 0.035%。换句话说，绝大多数有高治疗价值的靶点，至今仍是“有结构但没被筛过”的空白地带。
再看化学侧的鸿沟。组合化学让商业可及的化合物库膨胀到了数十亿乃至万亿规模，比如 Enamine REAL Space、WuXi GalaXi、ZINC22 这些。但受限于算力，单次筛选的天花板长期徘徊在约 55 亿化合物的量级，千亿级空间几乎无人敢碰。
经典方法为什么吃力？物理模拟，比如自由能微扰（FEP），精度最高但代价太大，根本没法放大到千亿尺度。分子对接（docking）相对经济，可它还是需要对每个蛋白-配体对反复采样和打分，面对千亿候选时依然力不从心。
深度学习带来了转机。以 DrugCLIP 为代表的方法，把虚拟筛选重构为共享隐空间中的最大内积检索，在效率上对物理模拟形成了代差。同时，大规模合成数据上的预训练让模型对结构变得更鲁棒，可以直接使用 AlphaFold2 预测的结构进行筛选。此前已有工作把人类蛋白质组对 5 亿化合物完成了筛选并公开了数据集。
但从 5 亿到 1000 亿，要跨过三道坎。规模扩大 200 倍绝不是简单“堆量”就能解决的。论文明确指出了三层挑战：
- 硬件层：为 1000 亿分子生成高维稠密向量，所需算力与存储接近 1 PB，远超常规集群的承受能力。
- 软件层：像 FAISS 这样的内存向量检索引擎，需要把整个索引常驻内存。千亿向量即便经过量化，也需要数百 TB 内存，传统方案在此尺度上代价过高。
- 算法层：在千亿库里取 Top 候选，相当于只采样了极小一撮，极易出现多样性坍塌，结果被少数几个骨架的类似物占满。而且快速检索范式本身缺乏精细的物理建模，存在精度损失的风险。
GalaxyVS 正是为同时解决这三层挑战而设计的。
方法内核：DrugCLIP 的稠密检索范式
GalaxyVS 的理论地基是 DrugCLIP——一个多模态对比学习框架，它打破了筛选“吞吐”与“精度”之间的传统取舍。
双编码器与对比对齐
DrugCLIP 使用两个独立的、基于 Uni-Mol 的 Transformer 编码器，分别处理小分子与蛋白口袋的 3D 原子特征。分子编码器加载了预训练的 Uni-Mol 权重，口袋编码器则在 ProFSA 数据集上通过对比蒸馏与之对齐。两者通过对比学习，把匹配的蛋白-配体对在表征空间中拉近，把不匹配的推远。
为什么这能解锁千亿尺度？
关键在于双编码器是完全解耦的：分子编码与蛋白完全独立。这意味着你可以把整个化合物库离线一次性编码并落盘。每次新的筛选，只需在线编码目标口袋，再计算它与全部预计算分子向量的余弦相似度，然后排序。于是，几何依赖的亲和力估计被改写为高效的向量内积运算——这正是把“在线检索”从“离线准备”中剥离出来的结构性前提。
集成与分数归一化
为了增强对构象变化的鲁棒性，每个分子的最终向量由 6 个交叉验证模型集成得到。多口袋构象下的原始余弦分数，则采用调整后的鲁棒 Z-score 归一化以保证可比性。每个分子的最终分数，取其在所有相关口袋上归一化分数的最大值。
系统架构：三大技术支柱
GalaxyVS 并非现有工具的简单拼接，而是从底层硬件到顶层候选精炼的系统性重构，由三个相互衔接的模块组成。
模块一：异构架构上的大规模表征编码
流程上，两个库都以 SMILES 提供，先用 RDKit 为每个分子生成低能量 3D 构象，再送入 DrugCLIP 分子编码器抽取静态向量。落盘后的向量库规模约 200 TB。
硬件适配方面，团队把 DrugCLIP 工作流从 CUDA 迁移到了天河超算的异构翻跟斗上。他们将计算核重写为设备相关算子，并通过统一算子接口注册，在保持 PyTorch 编程模型的同时实现了透明分派。针对 Transformer，他们实现了融合多头注意力算子，把线性投影、矩阵乘、softmax 与 dropout 合并为单个 kernel，减少了启动开销，提升了片上数据复用。
调度与容错方面，设计了节点感知的任务分配策略与失败重提机制，以在长时间编码作业中维持吞吐稳定。
离线成本，也就是一次性沉没成本：构建这套千亿库消耗了 1000 个 CPU 节点×12 天，以及 5000 个异构翻跟斗节点×18 天。这正是 GalaxyVS 吞吐飞跃的关键——把构象生成、向量编码这些重活全部前置为离线一次性投入，在线检索则近乎瞬时。
平台一致性验证：为了确认翻跟斗与原始 GPU（NVIDIA A100 80GB）数值一致，团队抽样了 100 万分子在双平台上编码。结果显示，逐元素差异在小数点后第 4–5 位，均值 6.86×10⁻⁵，最大 5.75×10⁻³。在 744 个构象、53 个口袋组上的排序一致性（Spearman）达到 5–6 位有效数字，Top 1% 差异仅数十个分子，处于实践可接受的范围。
模块二：高通量向量检索（PipeANN + 双模式）
磁盘原生索引（PipeANN）：为了避免数百 TB 的内存常驻，团队引入了 PipeANN。它的索引结构与 DiskANN 相同：向量组织为有向图，图索引存盘以大幅压低内存占用，仅把 PQ 压缩向量驻留内存以加速访问。索引遍历采用“偏置最优优先搜索”，反复发起 4KB 随机读直至收敛。
I/O 工程细节：索引文件存放在基于 HDD 的 Lustre 并行文件系统上。为了掩盖随机读的高延迟，PipeANN 用最大 I/O 深度 32 的自适应流水线，重叠计算与磁盘 I/O，并利用多盘并行。这套磁盘原生方案，构成了下文“亲民模式”的基础。
关键配置：每个分区约 100 万向量（共约 10 万个分区）；多数分区图最大出度 R=64，连通性弱的“困难分区”提升至 128；构建时候选池 L 默认 100、大 R 时 192，检索时 L=5×top-K；每个 PQ 压缩向量 32 字节，内存-磁盘比 1:128（全集群 <10 TB 内存）。
两种运行模式：
| 模式 | 硬件 | 任务 | 性能 | 成本 |
|---|---|---|---|---|
| Accessible（亲民） | 20 个标准节点 / 磁盘检索 | 单靶点 | 5.2 小时 | ≈ ¥300 / 靶点 |
| Extreme（狂飙） | 20,071 个节点 / 内存检索 | 全蛋白质组 | 160 口袋 32 秒；日吞吐 1.5×10¹⁶ | 大规模算力（图示约 ¥85 万级） |
“狂飙模式”把磁盘检索升级为分布式内存检索：将分片预加载进各节点本地内存，使检索摆脱共享存储 I/O 瓶颈。它呈现出明显的亚线性扩展——当并发查询冲到百万级时，单口袋有效延迟低至约 0.014 秒。
模块三：多样性控制与亲和力重排序
检索得到的原始候选先经鲁棒 Z-score 归一化，随后进入“两阶段精炼”，以同时保证化学多样性与排序精度。
(a) 结构感知的分区：在建索引前，用 K-Means + ECFP4 指纹把全库聚成约 1 万个结构家族。因簇大小极不均衡，再均匀细分为约 10 万个大小相近的结构内聚分片（每片约 4–40 百万分子）。
(b) 多样性因子：检索 Top 0.01% 后约得 1000 万分子。直接取全局 Top 会导致扎堆，因此采用两阶段选择：先从每个分区独立取 Top 比例 r，再从并集中选最终 top-k。随着 r 增大，最终被代表的簇数 l 单调上升至 min(k, 10000)。给定目标 k 与期望 l，用二分搜索高效确定最优 r——只需对 1000 万级集合做一次全局排序，分钟级即可完成。
(c) 性质与规则过滤：全库不预过滤（保留灵活性），而是对每个检索子集按需过滤。单靶点 ABFE 评估采用较宽松规则：
| 性质 | 取值范围 | 性质 | 取值范围 |
|---|---|---|---|
| 分子量 | [150, 550] | TPSA | [0, 200] |
| 环数 | [1, 7] | 可旋转键 | [0, 12] |
| H 键供体 | [0, 6] | 芳香环数 | [1, 7] |
| H 键受体 | [0, 12] | 最大环尺寸 | [3, 8] |
| ClogP | [−3, 5] | 异构体数 | [1, 8] |
同时，排除 PAINS、ZINC 警示结构及多醚酯、双胍、硝基等模式；允许原子类型限定为 {H, C, N, O, F, Cl, Br, I, S, P}。
(d) AlphaRank 重排序：多样化候选随后由 AlphaRank（构建于 AlphaFold3 骨架，以成对排序损失优化）做精细亲和力重排序。与检索阶段粗粒度的语义向量不同，AlphaRank 显式建模口袋-配体的 3D 原子级相互作用与空间构象，把“数学上的近邻”精炼为“生化上严谨的候选”。
实验结果
速度与吞吐：把计算瓶颈“转移”掉
亲民模式以 20 节点、5.2 小时、约 ¥300 完成单靶点千亿筛选。狂飙模式在 20,071 节点上 32 秒完成 160 口袋批量检索，满负荷日吞吐达 1.5×10¹⁶ 次打分——相对于此前 docking 类超算纪录（SWDOCKP2）提升约百万倍。其本质是范式转变：把重活前置为离线沉没成本，在线只剩近乎瞬时的向量运算，从而实现亚线性扩展。
化学多样性
在 102 个 DUD-E 靶点上，与一个聚合自 ChemDiv、ChemBridge、Enamine、Life Chemicals 的代表性“在库”基线（过滤后 2.94M）对比：基线取每靶 Top 30,000（约 1%）；千亿库取 Top 0.01% 后经多样性控制保留 30,000 个、覆盖约 8,000 个簇。
评估采用 Leader–Follower 聚类（ECFP 1024-bit，阈值 0.85）、Bemis–Murcko 骨架、Morgan 半径-4 原子环境、BRICS 片段四类指标。结果显示，GalaxyVS 命中的分子在独特簇、独特骨架、独特原子环境、独特片段上均显著高于百万级库，有效缓解了常规流程中的结构冗余。
化学新颖性
针对 42 个在两种库中均存在新颖性挑战的靶点，基于 PubChem 把命中分子分为四级新颖度：高（未收录且 <5 类似物）、中（已收录且 <5，或未收录且 ≥5）、低（已收录且 ≥5）、最低（专利覆盖）。
对比鲜明：传统在库筛选产出大量“低/最低新颖度”分子，集中在拥挤且可能受专利约束的区域。而 GalaxyVS 即使面对最难靶点，命中也主要落在中等新颖度区间——更可能是尚未报道、仅与已知分子部分子结构相似的全新结构。
预测亲和力：打分 + 自由能双重验证
Boltz-2 打分：对每靶用簇代表选取至多 60 个化合物。千亿库的 Boltz-2 分数分布明显向更强亲和力偏移，整体胜率 80.4%。
| 蛋白类别 | 胜率 | 样本数 | 蛋白类别 | 胜率 | 样本数 |
|---|---|---|---|---|---|
| 离子通道 | 100.0% | 2 | 其他酶 | 83.3% | 36 |
| P450 | 100.0% | 2 | 激酶 | 76.9% | 26 |
| 蛋白酶 | 93.3% | 15 | 核受体 | 72.7% | 11 |
| 杂项 | 80.0% | 5 | GPCR | 40.0% | 5 |
酶类与核受体普遍 >70%。GPCR 仅 40% 是唯一明显偏低项——这与 GPCR 高度构象柔性、静态打分函数难以区分真实结合者与背景噪声的已知难点一致（且 n=5 样本偏小）。
ABFEP 自由能验证：以 BRD4 为靶，用 BAT.py 对 Top 10 分子做绝对结合自由能微扰：平均 ΔG = −6.25 kcal/mol、标准差 1.57，平均统计误差 1.12，收敛良好。其中 GVS-001 ΔG = −8.97 ± 0.89、GVS-002 ΔG = −8.03 ± 0.85 kcal/mol；二者采取经典结合模式，与 ASP381、关键锚定残基 ASN433 及保守水分子形成稳定相互作用网络。
与 docking 选择的对比：按 docking 分数选的候选能找到更低的表观能量极小（如 Compound 16 ΔG = −10.97），但波动更大——Compounds 11、13 出现弱结合（ΔG ≥ −3.00）且标准差高达 2.98，提示在显式溶剂中结构不稳、部分脱离口袋。相比之下，GalaxyVS 更倾向热力学一致、收敛良好的分子。
检索精度与极端富集
PipeANN 精度：检索时 top-K=100、L=500，随机抽三个索引对照穷举基线，平均召回 97.67%（98/97/98）。论文认为，早期筛选阶段 <5% 的遗漏可以接受，因为初筛只是粗滤，后续还有结构方法精算。
极端富集：在 0.01% 的极窄检索深度下，GalaxyVS 于 DUD-E 取得 EF₀.₀₁% = 1594.3，LIT-PCBA 取得 297.6，表明其在超大背景与极窄保留比下仍保有强富集力。
跨物种筛选与 GalaxyDB
凭借高吞吐与对 AlphaFold 结构的适配，团队把筛选从单靶点扩展到了整个蛋白质组，选取了 6 个跨演化分支的代表性物种，结构数据取自 AlphaFold 数据库：
| 物种 | 类型 | 结构数 |
|---|---|---|
| 人类（Homo sapiens） | 哺乳动物 | 23,586 |
| 小鼠（Mus musculus） | 哺乳动物 | 21,452 |
| 拟南芥（Arabidopsis thaliana） | 植物 | 27,402 |
| 果蝇（Drosophila melanogaster） | 昆虫 | 13,461 |
| 酿酒酵母（S. cerevisiae） | 真菌 | 6,055 |
| 大肠杆菌（E. coli） | 原核 | 4,370 |
| 合计 | 96,326 |
筛选规模：经口袋识别与结构过滤后，筛选空间约 400 万个结合构象、来自约 10 万个蛋白靶点。整场战役在 20,071 节点上 16 小时内完成，累计 4.0×10¹⁷ 次口袋-配体打分，单口袋有效延迟约 0.01 秒。
GalaxyDB 构建：经 elbow 分析在 102 DUD-E 靶点上确定目标多样性约 7,000 簇。每个百万级富集子集在 z-score < −4 约束下保留 30,000 分子并最大化簇覆盖，再以 Leader–Follower 聚类取代表。随后用 AutoDock Vina v1.2.5 做集成对接：仅人类数据集即覆盖 26,562 个口袋、187,715 个口袋构象，每个口袋约 200 个候选配体、exhaustiveness=16，保留最优 pose 用于建库。
这份跨物种相互作用全景图将开放释出，可支撑人类疾病治疗、抗菌发现、农药/除草剂开发等多个方向。
化合物库与评测基准
两大库合计约 94.00B，也就是常说的“1000 亿级”：
- Enamine REAL Space（约 64.86B）：源自 181,288 个合格砌块、172 套合成方案，所有分子 ≤3 步可合成，成功率 >80%、交付 3–4 周（采用 2024 年 7 月版）。
- WuXi GalaXi（29.13B）：整合 >30 种可并行反应与药明的砌块/骨架库，约束 ≤3 步、可行性 60–80%、交付 4–8 周（采用 2025 年 1 月版）。
与既有大规模筛选平台的对比：
基准：DUD-E（102 靶，平均 224 活性 + 约 62 倍诱饵）评估跨家族富集；LIT-PCBA（14 靶、7,761 活性、382,674 实测非活性）以实验数据替代诱饵，更贴近真实但活性比例差异大。
亮点、局限与展望
主要贡献
- 范式落地的工程闭环：不止提出方法，而是从底层算子、磁盘原生索引到候选精炼做了完整的系统级工程，并在国家级超算上真实跑通。
- 可及性与极致吞吐双模式：¥300/靶的亲民模式让千亿筛选“平民化”，狂飙模式则支撑全蛋白质组级扫描。
- 质量未被速度牺牲：多样性、新颖性、预测亲和力三方面均较百万级库有可量化提升，并用 ABFEP 做了物理验证。
- 开放数据资产：GalaxyDB 作为跨物种相互作用图谱开放释出，具备社区价值。
局限与需审慎之处
- 尚未经同行评议，且全部验证为 in silico（Boltz-2、AlphaRank、ABFEP），缺乏湿实验确证——论文亦将其列为未来工作。
- 评估模型的同源性：Boltz-2 与 AlphaRank 同以 AlphaFold3 为骨架，用一族相关模型做“重排序”与“评估”可能存在一定循环性，理想情况下需独立实验背书。
- GPCR 等柔性靶点偏弱（胜率 40%），静态打分对高构象柔性靶点的固有短板依然存在。
- “百万倍”是吞吐口径的跨范式比较，并非同口径逐步提速。
- 检索为近似：PipeANN ~97.67% 召回意味着约 2–3% 的真实近邻被漏掉。作为初筛可以接受，但属于需要知晓的取舍。
- “1000 亿”实为约 940 亿，且为两库的枚举子集而非全空间；DUD-E 诱饵为计算生成，未必反映真实库分布。
- “亲民”主要指亲民模式；跨物种战役本身依赖 2 万节点的大规模算力，并非低成本。
展望
随着 AlphaFold 结构覆盖与可及化学库继续扩张，“检索式”筛选有望成为常态化的一线工具。后续如果能补上系统性湿实验验证，并将 GalaxyDB 与下游优化、ADMET、可成药性评估打通，其对真实管线的价值将更为可观。
