司美格鲁肽的野蛮生长，直接引爆了整个代谢疾病赛道——2023年单款药物销售额飙到212亿美元。整个行业都在喊：多肽药物的黄金时代来了。但研发人员心里都清楚，一个残酷的现实始终横在那里：普通线性多肽在人体内，基本就是被各种蛋白酶盯上，血浆半衰期短得可怜，更别提穿透细胞膜去靶向那些藏在细胞内部的靶点了。

痛点有多痛，机会就有多大。大环肽，正在悄悄成为生物医药领域最新的投资热点。近期元思生肽宣布完成了1.5亿美元B轮融资，就是一个信号。环肽因为独特的环状结构，构象刚性更强，不仅能像抗体一样死死锁住PPI那又大又平的界面，还自带“变色龙”属性——在水相和脂相中切换构象，从而实现普通多肽根本做不到的膜渗透。

那么问题来了：怎么高效设计并筛选出高活性的环肽药物？澳门科技大学、浙江工业大学等团队在药物化学顶刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇重磅Perspective。本文就跟着这篇评述，拆解计算方法与生成式AI如何重新定义环肽药物开发管线。

痛点聚焦：从10%成功率的传统筛选说起

传统环肽药物开发，高度依赖天然产物提取或漫长的实验筛选（比如噬菌体展示、mRNA展示）。这些湿实验平台确实能做到万亿级的库容量，但假阳性率高，合成成本又贵，后续临床前优化依然充满不确定性。一个冷峻的数字是：传统药物发现的整体成功率，甚至不足10%。

瓶颈的本质在于：环肽的成环约束让它的构象空间变得极其诡谲。传统计算机辅助药物设计（CADD）工具，在面对环肽时常常力不从心——力场参数不准、采样效率低下，预测不准。精准预测环肽的3D构象，就成了后续所有配体设计和虚拟筛选的“阿喀琉斯之踵”。

结构预测

要攻克构象预测难题，过去研究人员主要靠两类方法：基于模板的方法（如MODPEP2.0）或基于二面角采样的物理模拟（如Rosetta）。但这些方法一遇到复杂的非天然氨基酸或大环构象，计算成本直接飙升到让人望而却步的地步。

转折点出现在这几年。以AlphaFold2为代表的深度学习模型，给领域带来了碘伏性改变。研究人员发现，虽然AlphaFold2最初不是为环肽设计的，但通过修改其位置编码矩阵，它竟然能展现出令人惊叹的环肽3D结构预测精度。

一系列针对环肽优化的AI模型应运而生。比如论文重点提到的HighFold模型，通过优化二硫键配对，在63个测试案例中预测精度显著优于传统的AfCycDesign。

该图系统展示了环肽结构预测的计算方法。

配体设计

有了精准的结构预测作为底座，环肽的配体设计开始从“大海捞针”转向“按需定制”。当前的AI驱动设计方法主要分三大流派：

基于模板的设计：代表工具如Rosetta、cPEPmatch。核心思路是整合已知配体-靶点复合物的结构信息，进行局部骨架生成与序列优化。典型案例是Mulligan等人设计的环肽NDMii-1G，对金属β-内酰胺酶的抑制活性提高了50倍。

靶蛋白驱动的从头设计：代表工具RFdiffusion、AfDesign-cyclic。利用扩散模型或梯度传播，在没有已知模板的情况下，直接针对靶点结合界面“凭空”生成环肽。比如利用RFdiffusion结合AlphaFold筛选指标，实现了高成功率的从头环肽结合物设计。

序列信息驱动的设计：代表工具HELM-GPT、CVAE-TCPP。基于NLP大语言模型，学习环肽序列与性质的映射关系，进行高通量生成。HELM-GPT整合了GPT架构与强化学习，其预测的膜渗透性与实验值相关性高达R=0.82。

从这些对比可以清晰看到：生成式AI已经不再只是给天然环肽做“修修补补”，而是能直接针对大平坦的PPI界面进行从头设计。这给了研究人员以前所未有的速度空间去探索非天然氨基酸的无限组合。

该图详细展示了靶蛋白驱动的从头设计工作流，包括基于强化学习引导片段组装的 CYC_BUILDER 算法和基于 AlphaFold2 的交互突变设计。

类药性预测：攻克变色龙的膜渗透谜题

在环肽开发中，活性往往不是最难跨越的关卡——膜渗透性才是。环肽的分子量通常在500-2000 Da之间，早超出传统小分子药物的“五规则”（Rule of 5）。它们是怎么穿透细胞膜的？

答案藏在其“变色龙”特性里。环肽在水相中会把极性基团露在外面，而一旦要穿过脂质双分子层，则通过内部氢键把极性基团“藏”起来。这种构象的动态平衡，让传统的静态分子描述符彻底失效。

攻克这一难题，最新的AI模型开始转向多模态深度学习。比如Multi_CycGT和MuCoCP等模型，不再只看一维的氨基酸序列，而是将一维序列、二维分子图、以及通过HighFold预测的三维构象等多模态信息融合起来。在标准化环肽膜渗透性数据集CycPepMPDB上，这些多模态模型展现出极高的预测精度，让口服环肽药物的设计变得有迹可循。

打通干湿实验的黄金闭环

尽管AI在环肽结构预测、配体设计和类药性评估上展现出巨大潜力，但计算方法目前仍然是辅助工具，无法完全取代湿实验。

未来的突破点在于干湿实验的深度闭环。一方面，高通量自动合成平台（比如去年底浙大团队研发的分钟级环肽“打印机”——CycloBot）正在普及，实验数据积累速度将指数级上升；另一方面，将结构预测、生成设计、虚拟筛选与类药性预测融为一体的端到端AI药研管线，将大幅缩短新药研发周期。

正如作者在Perspective结尾所言：计算模拟与生成式AI的结合，正在将环肽新药开发从试错型的经验科学，推向精准定制的系统工程。在这个多肽药物的黄金时代，大环肽或许正是那片等待我们去发掘的深海蓝海。

参考文献

J. Med. Chem. 2025, 68, 11, 10577–10598. Cyclic Peptide Therapeutic Agents Discovery: Computational and Artificial Intelligence-Driven Strategies. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00712