上海交大《细胞》研究：脑脊液揭示神经退行性疾病分型新机制
全球有超过六千万人正遭受神经退行性疾病的困扰，随着全球人口老龄化趋势加剧，这一数字仍在持续攀升。对于这类与衰老密切相关的进展性疾病，如何在发病早期实现精准识别与准确分型，是当前临床诊断与治疗面临的核心挑战。
其中，帕金森病（PD）与多系统萎缩（MSA）堪称一对“诊断难题”。在疾病初期，患者都可能出现行动迟缓、肢体震颤、步态不稳等相似症状，仅凭临床表现，即使经验丰富的神经科医生也常常难以准确鉴别。然而，诊断上的细微偏差，对患者而言可能意味着治疗方向的根本性错误，甚至错过最佳的干预时机。这个困扰医学界数十年的鉴别诊断难题，如今终于迎来了突破性的解决方案。
北京时间2026年5月26日晚，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了一项来自中国科研团队的里程碑式成果。由上海交通大学李丹团队、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪团队及复旦大学附属华山医院王坚团队联合攻关，发现并验证了一种全新的生物标志物——促微管聚合蛋白（TPPP/p25）。基于这一发现，他们成功开发出一种全新的脑脊液检测技术。这项突破性发现，相当于找到了隐藏在脑脊液中的“疾病分型密码”，能够高特异性地将临床表现相似的帕金森病与多系统萎缩区分开来，实现真正的精准诊断与“对因治疗”。
困局：突触核蛋白病的“同症异病”诊断挑战
神经退行性疾病常被称为“记忆与运动功能的慢性杀手”。帕金森病和多系统萎缩同属“突触核蛋白病”范畴，其共同的病理基础都涉及一种名为“α-突触核蛋白”的错误折叠与异常聚集。但关键区别在于，这种病理蛋白在两种疾病中攻击的主要细胞靶点不同：在帕金森病中，它主要损害黑质等部位的神经元；而在多系统萎缩中，它则主要侵袭中枢神经系统的少突胶质细胞。
遗憾的是，由于早期症状高度重叠，现有的常规检测手段（如α-突触核蛋白种子扩增技术）只能判断患者体内是否存在这种异常蛋白，却无法精准鉴别病变究竟发生在哪类特定细胞上。这就好比在河流下游检测到了污染物，却无法精准溯源污染究竟来自哪条上游支流。临床数据显示，相当一部分早期被诊断为帕金森病的患者，后续可能被证实为多系统萎缩。这种误诊直接导致患者可能接受不恰当的治疗，浪费宝贵的早期干预时间窗。
突破研究范式，探寻全新特异性生物标志物
那么，为什么是中国科学家团队率先取得了这项关键突破？
研究历程要从2019年说起。团队没有局限于在“α-突触核蛋白”这一单一方向上深入，而是提出了一个创新的科学假设：既然多系统萎缩的核心病理靶点是少突胶质细胞，那么这类细胞内部，是否存在着能够反映其特异性病变的独特“分子标识”？
可以将大脑想象成一座结构精密的“山脉”，脑脊液则是从山体深处渗出的“溪流”。过去的研究者主要使用针对α-突触核蛋白的“钓饵”在这条溪流中垂钓，虽然能证实“有鱼”（存在病理蛋白），却难以区分钓上来的是哪种“鱼”（具体疾病类型）。
李丹团队决定转换研究思路。他们对大脑这座“深山”进行了系统性的探索与筛选，最终将目光聚焦于少突胶质细胞中一个长期被忽视的蛋白——TPPP/p25。
“这个蛋白具有很高的细胞类型特异性，主要富集于少突胶质细胞中，”李丹教授解释道，“而多系统萎缩的核心病理事件，恰恰发生在这类细胞内部。因此，结合前期多项实验证据，我们很早就推测，它可能是鉴别诊断多系统萎缩的一个极具潜力的特异性生物标志物。”当然，从科学推测到临床验证，还需要经历漫长而严谨的求证过程。
深耕验证：从目标发现到临床可用的诊断工具
研究团队面临的第一个技术难题是：在正常生理状态下，TPPP/p25蛋白非常“稳定”，通常处于一种自我抑制的保护性构象；要使其展现出病理状态下的异常聚集形态，需要反复优化实验条件，模拟病理微环境，诱导其发生特异性构象变化。
第二个挑战则更为艰巨：即便成功诱导其异常聚集，其在脑脊液中的含量也极其微量，远低于常规检测方法的灵敏度下限。
李丹教授指导学生进行实验研究。
为此，联合研究团队投入了长达七年的不懈努力，逐步攻克了这些技术壁垒。
他们首先利用冷冻电镜这一尖端技术，在国际上首次解析了TPPP/p25病理性淀粉样纤维的高分辨率原子结构，彻底摸清了其异常聚集的“分子底细”。基于获得的精确结构信息，团队进一步设计并合成了一段名为miniCORE的特异性蛋白片段。这个“高灵敏探针”就像一个分子级别的“信号放大器”与“特异性探测器”，能够精准捕获脑脊液中极其微量的TPPP/p25病理“种子”，并将其信号指数级放大至可检测范围。由此，一种全新的、高灵敏度的TPPP/p25种子扩增检测方法得以成功建立。
在对超过200例临床样本（涵盖多系统萎缩患者、帕金森病患者、健康对照者及其他神经系统疾病患者）的双盲测试中，新方法交出了一份卓越的答卷：多系统萎缩患者的脑脊液样本呈现出强烈的阳性扩增信号，而帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆等其他神经退行性疾病患者的样本则几乎无响应。这充分证明，这项新技术实现了对多系统萎缩的“精准狙击”与高效鉴别。
未来展望：推动精准分型与早期诊断，为患者赢得治疗先机
这项研究成果的价值，远不止于一项前沿的科学发现，更在于它直接回应了临床迫切的未满足需求。
全新的TPPP/p25-SAA检测方法，与现有的α-突触核蛋白种子扩增检测技术有望形成一套优势互补的“双靶点诊断体系”：后者可用于普筛是否存在突触核蛋白病理过程，而前者则能在此基础上，进一步精准区分多系统萎缩与帕金森病等其他亚型。这一策略的实现，标志着突触核蛋白病的诊断正从主要依赖临床症状的经验医学时代，迈入基于病理本质的分子分型与精准医学新时代，为未来开发多系统萎缩的靶向疗法奠定了不可或缺的诊断基石。
对于广大患者而言，这意味着通过一次腰椎穿刺获取脑脊液样本，就有望在疾病相对早期阶段获得明确诊断，不再因“究竟是帕金森病还是多系统萎缩”而陷入漫长的诊断迷茫期，从而能够尽早抓住干预窗口，接受更具针对性的管理方案。
目前，TPPP/p25-SAA检测主要基于脑脊液样本。研究团队也正在积极探索将其检测平台拓展至血液、外周体液等更易获取样本的可能性，以期降低检测的创伤性，提升可及性，让这项突破性技术未来能够惠及更广泛的患者群体。
本研究的概念封面图寓意深刻：高山象征神经退行性疾病复杂而隐匿的脑内病理；流水喻指脑脊液，承载着来自病变深处的微弱分子信号；研究者如同执着的探索者，在这条分子溪流边持续守候与探寻。TPPP/p25新型生物标志物的发现，正是从脑脊液中成功捕获MSA特异性“分子指纹”的过程，使得PD与MSA之间长期模糊的疾病边界得以清晰界定。这也预示着，突触核蛋白病的精准诊断正在从症状层面的经验判断，迈向病理本质层面的分子识别与分型。
该项重要研究由上海交通大学李丹教授，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员，以及复旦大学附属华山医院王坚教授担任共同通讯作者。上海交通大学2024级博士研究生曾姝怿、2025届博士毕业生章沈庆、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心副研究员张胜男博士、复旦大学附属华山医院范云博士、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心2025届博士毕业生夏文程，以及上海交通大学2024级博士研究生陈飞扬为该论文的共同第一作者。本研究工作获得了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、上海市科学技术委员会、上海尚思自然科学研究院及中国科学院等机构的大力支持。
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