自 20 世纪以来，无数研究反复论证了一个行业共识：随着实体瘤的转移扩张，肿瘤内部因供血不足会形成严重的局部缺氧环境。这种环境不仅不会憋死癌细胞，反而会激活其体内的“应急开关”（如 HIF 通路），诱导血管新生，让肿瘤变得更易转移且更加耐药。
但人们对全身性缺氧如何影响肿瘤进展知之甚少。近日，发表在生物预印本平台 bioRxiv 上的一项研究显示，全身缺氧（比如高海拔环境带来的缺氧）不仅不会促进癌症发展，反而能抑制实体肿瘤的生长。
此外，团队还开发了缺氧药物 HypoxyStat，其可以调节红细胞与氧气的结合方式。他们已证实，这种药物在癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性。
这项研究的通讯作者 Isha Jain 是 Arc Institute 的核心成员，加州大学旧金山分校（UCSF）生物化学系副教授。她的实验室长期专注氧气感知与低氧在疾病中的双刃剑作用。之前最出名的工作是发现适度全身低氧能治疗线粒体疾病（Leigh 病），成果发表在 Science 期刊。
后来她继续跟进这项工作，2017 年在 PNAS 发表成果，证明即使疾病已经发作、脑部已有明显病变，低氧治疗也能逆转神经退行、修复脑损伤、改善行为和存活；2019 年在 Cell Metabolism 发表成果，这篇用基因敲除和药物实验证明：HIF 通路激活其实没啥用，真正起效的是把脑部过高的氧降下来，避免氧化损伤；2025 年在 Cell 发表成果，开发出 HypoxyStat 口服小分子药，在 Leigh 小鼠模型里把寿命延长了 3-4 倍，甚至晚期给药也能逆转症状。
另外一位通讯作者 Hani Goodarzi 也是 Arc Institute 的研究员，UCSF 生物化学与生物物理系副教授，专长是癌症 RNA 生物学、肿瘤代谢重编程和计算生物学，尤其擅长用大数据/机器学习挖肿瘤机制。
要理解这个研究，首先得分清两种缺氧：局部缺氧和全身缺氧。
局部缺氧属于肿瘤在发展过程中自带的“毛病”。肿瘤长得太快，血管跟不上，导致肿瘤内部局部区域氧气不够。过去的研究已证实，这种局部缺氧会让癌细胞更顽固、更容易转移。
全身缺氧是指整个身体都处于低氧环境，比如生活在高海拔地区，空气稀薄，氧气浓度低，或者通过特殊设备降低环境氧气含量。这也正是这篇研究的核心。
研究团队用小鼠做了大量实验，分别建立了不同的小鼠肿瘤模型。实验里，小鼠被放在氧气浓度 8%-11% 的环境中，相当于高海拔的缺氧条件，对比正常空气氧气浓度是 21%。
图 | 缺氧环境下抑制了肿瘤的生长（来源：上述论文）
结果发现，胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤的生长速度显著变慢，切除后的肿瘤体积明显变小；就算是基因改造后容易长胰腺癌的小鼠，在缺氧环境下，胰腺的肿瘤重量也大幅减轻；此外，将 20 多种不同类型的人类癌细胞移植到小鼠身上，大部分在缺氧环境中都几乎不长了，只有少数几种（比如部分肾癌、黑色素瘤细胞）抵抗力较强。
研究人员还探讨了全身缺氧可能抑制肿瘤生长的潜在机制。他们原本以为缺氧是通过降低血糖或胰岛素来抑制肿瘤，但实验否定了这些猜想。
最终发现，全身缺氧会迫使癌细胞发生代谢危机。
癌细胞为了快速分裂，需要大量合成原料，其中最关键的一类叫嘌呤，也就是 DNA 的重要组成成分。但全身缺氧的环境会直接抑制肿瘤细胞自己合成嘌呤，也就是 “从头合成” 途径。
因为不能自己制造，肿瘤只能尝试从血液中回收一些旧的嘌呤成分，称为“补救途径”。但该途径的效率不够，嘌呤不够用，最终导致 DNA 复制受阻，癌细胞没法分裂，肿瘤自然就长慢了。
更重要的是，这种效果和血糖高低、胰岛素水平、缺氧诱导因子这些常见因素都没关系，是缺氧直接作用于嘌呤合成的独特机制。
为了看看全身缺氧的治疗潜力，研究人员将全身缺氧作为辅助疗法与临床相关治疗联合使用。结果发现，把全身缺氧和化疗药物（比如治疗胰腺癌的吉西他滨）结合，或者和免疫治疗（抗 CTLA4 抗体）搭配，抑制肿瘤的效果比单独治疗强得多，甚至能让肿瘤几乎停止进展。
图 | 缺氧可以增强免疫疗法的肿瘤抑制作用（来源：上述论文）
为了模拟缺氧环境，研究人员开发了一种叫 HypoxyStat 的小分子药物，不用让患者去高海拔或待在缺氧舱。这种药能降低血红蛋白释放氧气的能力，不让氧气轻易释放给组织，从而在体内模拟出缺氧的效果。
实验中，服用 HypoxyStat 的小鼠，肿瘤生长速度和直接处于缺氧环境的小鼠差不多，而且更安全、更方便临床应用。
为了验证这一结论，研究人员分析了美国不同地区的人口数据。结果发现，即使排除了收入、肥胖、糖尿病等因素，生活在高海拔地区的人群，其癌症死亡率确实普遍更低。这为全身缺氧抑制肿瘤提供了现实世界的数据支持。
值得注意的是，虽然研究结果很振奋，但论文中也提到：研究还处于动物实验和初步流行病学分析阶段，还没开展人体临床试验，不能直接建议癌症患者去高海拔生活；长期严重缺氧对身体有副作用，比如引发肺动脉高压、红细胞增多等，必须在严格监控下进行；少数癌症，如部分肾癌对这种缺氧疗法不敏感，甚至可能受益，未来需要精准筛选适合的患者。
1.https://arcinstitute.org/news/meet-isha-jain
2.https://doi.org/10.1038/s41392-023-01332-8
3.https://doi.org/10.1126/science.aad9642
4.https://doi.org/10.1073/pnas.1621511114
5.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.07.006
6.https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.029
7.https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.02.09.704975v1.full.pdf
运营/排版：何晨龙
