11月9日消息，“超级细菌”特指那些对多种抗生素均表现出耐药性的致病菌。抗生素耐药性问题（AMR）现已被公认为当今全球公共卫生领域最严峻的挑战之一。

世界卫生组织（WHO）在最新报告中坦言，当前处于研发管线的抗菌药物数量严重不足。这是因为现有抗生素的结构类型已被广泛探索，加上商业研发动力欠缺，导致新抗生素研发投入相对有限。

来自英国华威大学与澳大利亚蒙纳士大学的化学家团队发现了一种极具潜力的抗生素——前亚甲霉素C内酯（pre-methylenomycin C lactone），它能有效杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等“超级细菌”。这项突破性研究成果已于10月27日发表在《美国化学会志》。

值得注意的是，这种活性物质其实一直“隐藏在最容易被忽视的地方”——它是在制备常用抗生素亚甲霉素A（methylenomycin A）过程中产生的一种中间体化学物质。

该研究的共同通讯作者、华威大学化学系及蒙纳士大学生物医药发现研究所教授格雷格·查利斯（Greg Challis）介绍：“亚甲霉素A最初于50年前被发现，虽然已被多次合成，但似乎从未有人测试过其中间体的抗菌活性。”

他补充道：“通过敲除相关的生物合成基因，我们首次发现了两个此前未知的生物合成中间体，而它们的抗菌效力都远强于亚甲霉素A本身。”

本项研究证实，在亚甲霉素A合成过程中产生的一种中间体——前亚甲霉素C内酯，对多种革兰氏阳性菌的抗菌活性比原始抗生素亚甲霉素A高出100倍以上。实验室数据显示，它对导致MRSA的金黄色葡萄球菌（S. aureus）以及引发VRE的耐万古霉素肠球菌（E. faecium）均表现出显著抑制作用。

另一位共同作者、华威大学助理教授洛娜·阿尔卡拉夫（Lona Alkhalaf）表示：“令人惊叹的是，产生亚甲霉素A和前亚甲霉素C内酯的天蓝色链霉菌——Streptomyces coelicolor——是一种自上世纪50年代起就被深入研究的模式抗生素产生菌。在这样一个被充分探索的微生物中发现新型抗生素，确实出乎意料。”

她指出：“从进化角度看，S. coelicolor原本具备产生强效抗生素（前亚甲霉素C内酯）的能力，但后来逐渐将其改造为一种活性较弱的抗生素——亚甲霉素A——可能在细菌生理中发挥着不同作用。”

需要关注的是，研究人员在实验中未检测到肠球菌对前亚甲霉素C内酯产生耐药性的迹象，而在相同条件下，这些菌株对万古霉素却会产生耐药性。鉴于万古霉素是治疗肠球菌感染的“最后一道防线”，这一发现对于应对VRE具有重要现实意义。

查利斯教授强调：“这一发现为抗生素研发提供了全新思路。通过系统鉴定并测试天然化合物生物合成途径中的中间体，我们有望找到活性更强、更不易诱发耐药性的新型抗生素，为抗击抗生素耐药性提供全新武器。”

研究团队特别指出，前亚甲霉素C内酯具有结构简洁、活性显著、不易诱发耐药性且易于合成等优势，有望成为新一代抗菌药物的候选分子。这对全球每年因抗生素耐药性感染而死亡的约110万患者而言，无疑是新的希望。

附论文地址：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c12501